亚裔丙型肝炎患者的最佳DAA治疗策略探讨

　　随着多项直接作用抗病毒药物（DAA）治疗我国丙型肝炎患者的临床试验数据陆续公布，DAA走入我国临床、服务患者的日子进入倒计时。在APASL2017召开之际，《国际肝病》特组织国内外肝病领域权威专家，交流在丙型肝炎的疾病特征、治疗模式和未来发展的认识和经验。

　　亚裔（中国）慢性丙型肝炎患者的疾病特征

　　“中国慢性HCV感染者通常在肝病晚期才来就诊，这在临床上十分常见。”

　　宁琴教授：中国丙型肝炎患者有几个特点：第一，通常在肝病晚期才来就诊，这在临床上十分常见。大多数患者感染HCV后无临床表现，甚至肝功能生化指标仍正常，病情隐匿，可以逐步进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV，但是目前就诊的患者中，大多有1993年以前接受输血或单采血浆返输血细胞的历史。这一部分患者就诊时有相当一部分已出现肝硬化甚至发生了肝癌。另外，根据中国疾病预防控制中心数据显示，2006年丙型肝炎漏报率高达52%，是我国漏报率最高的法定传染病。由此可见，中国丙肝患者临床早期诊断亟待加强。

　　第二，相比较欧美国家，因为亚裔（中国）的HBV流行率很高，所以HBV/HCV共感染比例较为常见。由于缺乏基于人群的大样本调查，HBV/HCV合并感染的确切比例目前并不明确。来自各地的研究结果也因为地域、人群、研究方法及患者纳入标准的不同而有较大差异。但在高流行地域，HBV/HCV合并感染并不少见。来自中国东北的一项横向研究显示，在总的研究人群中，HBV合并HCV感染率为0.08%。来自台湾、日本、伊朗的研究显示，慢性HBV感染者中有10%~15%合并HCV感染。

　　第三，丙型肝炎合并脂肪肝或自身免疫紊乱的比例也比较常见。近年来，我国民众随着生活方式的改变，脂肪性肝病日益增多，病毒性肝炎合并脂肪性肝病较为普遍。研究表明，HCV感染除了会造成肝细胞的破坏外，还可以导致肝细胞脂肪变性、淋巴滤泡聚集等组织学改变。慢性丙肝患者有50%~70%存在肝脂肪变。同时在非酒精性脂肪肝患者中抗-HCV抗体检出率高于普通人群，从另一方面表明了慢性丙肝与脂肪肝存在密切关系。

　　慢性HCV感染还会造成许多肝外疾病，如混合性冷凝球蛋白血症、甲状腺炎等，这些肝外疾病的发生与慢性丙肝患者体内HCV与抗-HCV抗体形成免疫复合物以及HCV在肝外组织复制刺激免疫反应等有关。许多抗-HCV抗体阳性的患者有自身免疫抗体出现，自身抗体与HCV感染之间的关系日益受到关注。

　　这些因素使临床诊断和治疗变得困难，同时也干扰着对生化学应答的评估，并且影响抗病毒治疗的预后。

　　“亚裔患者与其他人种患者之间在多个方面存在显著差异。”

　　Nguyen教授：亚裔患者与其他人种患者之间在多个方面存在显著差异。在解释治疗方案选择的区别前，有一个很重要的问题需要说明--美国的一项研究纳入了超过9000例患者，对比了白种人、西班牙人及亚裔患者，结果显示亚裔患者较其他人种肝癌及肝硬化风险更高。这说明，早期诊断、早期干预，以及治疗所有肝炎患者十分重要，尤其是对于具有高风险的亚裔患者。

　　接下来我们再讨论治疗方案的选择差异。亚裔患者的HCV基因型分布与美国的白种人有显著差异。东南亚地区患者常见6型HCV感染，东亚地区患者中1b型HCV感染更常见--该基因型治疗起来相对容易，值得高兴。总之，HCV基因型分布受地域及种族影响。

　　此外，亚裔患者普遍对利巴韦林的耐受性较差，较白种人更容易发生利巴韦林相关的贫血。因此我个人在临床上治疗亚裔患者时会尽量避免使用利巴韦林或降低RBV剂量。

　　最佳治疗策略

　　泛基因型药物

　　“中国大陆目前开展的多数临床研究是针对基因1型HCV感染患者的研究，我们也完成了索磷布韦针对基因1、2、3和6型患者的临床试验。但仅仅这一点是不够的，我们希望为所有患者提供无干扰素方案，使患者实现不需要注射和减少副作用的可能性。”（魏来教授）

　　“对于全球，特别是诸如中国这样DAA很快就要上市的国家，应用可治疗所有基因型HCV感染的简单、安全的泛基因型方案，可以免除进行基因型检测的需求，这是一个大的进步。”（Afdhal教授）

　　魏来教授：基因1型在中国和全世界都是感染人数最多的人群，而且基因1型是和肝癌发生相关性最高的基因型，因此首要目标是控制基因1型HCV感染和治愈基因1型感染的患者。当前研发了很多针对基因1型HCV感染的治疗方案，中国大陆目前开展的多数临床研究也是针对基因1型的研究，我们也完成了索磷布韦针对基因1、2、3和6型患者的临床试验。

　　但实际上仅仅这一点是不够的，我们希望为所有患者提供无干扰素方案，使患者实现不需要注射和减少副作用的可能性。目前针对多个基因型病毒感染的无干扰素方案有很多研究进展，主要包括：

　　①基本药物索磷布韦，对基因1型、2型、3型和6型HCV感染都有作用。在中国开展的索磷布韦联合利巴韦林±聚乙二醇干扰素的研究可以帮助我们制定适合中国丙型肝炎患者感染的方案。

　　②索磷布韦联合维帕他韦（商品名为Epclusa），在中国已经启动了药物临床试验，并且联合了马来西亚、泰国、越南和新加坡的团队，从而获得泛基因型的亚洲数据。该研究数据将帮助中国、乃至亚洲制定丙型肝炎抗病毒治疗的多基因型方案。

　　③艾伯维公司的glecaprevir和pibrentasvir的联合方案（G/P）。

　　④Epclusa再加上voxilaprevir（一种蛋白酶抑制剂）不仅可用于多种基因型HCV感染，而且对于既往无干扰素方案治疗失败的患者也有效。

　　Afdhal教授：全球范围内，基因1型HCV感染大约占全部HCV感染的60%，基因2、3、4、5和6型HCV导致其余40%患者的感染。各种基因型HCV感染的患病率随着不同地域而异，在印度和巴基斯坦，基因3型HCV感染十分常见，在埃及，基因4型HCV感染十分常见，而在像越南和柬埔寨等亚洲国家，基因6型HCV感染十分常见。Epclusa是真正的首个泛基因型治疗方案，对所有基因1-6型HCV感染均有效，治愈率>95%。

　　对于全球，特别是诸如中国这样DAA很快就要上市的国家，应用可治疗所有基因型HCV感染的简单、安全的泛基因型方案，可以免除进行基因型检测的需求，这是一个大的进步。

　　更短的疗程

　　Afdhal教授：缩短疗程具有显著的经济效益。来自美国和欧洲治疗基因1型HCV感染患者的真实世界数据表明，对于无肝硬化、未应用过干扰素治疗的初治患者，应用索磷布韦联合来迪派韦治疗8周，与治疗12周同样有效。目前，在美国，患者最常用的方案为索磷布韦/来迪派韦治疗8周。研究者也在尝试进一步将非基因1型HCV感染患者的联合治疗的疗程缩短至8周。

　　对利巴韦林的需求下降

　　“一些新型方案不需要利巴韦林，治疗12周的治愈率高达95%。但利巴韦林尚未完全从HCV治疗方案中消失”。（Afdhal教授）

　　“如果今后能够采用无利巴韦林的抗病毒效果强、耐药性低、降低复发率的药物，利巴韦林可能会慢慢淡出以后的治疗方案”。（魏来教授）

　　Afdhal教授：许多国家仍然应用利巴韦林，与索磷布韦联合用于治疗非基因1型HCV感染患者，不过，索磷布韦加velpatasvir的新型方案并不需要应用利巴韦林，治疗12周非常有效，治愈率高达95%。但是，利巴韦林尚未完全从HCV治疗方案中消失，例如失代偿期肝硬化患者，他们可能患有腹水或脑病，等待肝移植，这些患者仍然需要小剂量利巴韦林治疗。

　　魏来教授：聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可以显著降低复发率。早期应用的一些DAA方案联合利巴韦林，可帮助降低停药后复发率。现在以及未来有抗病毒作用更好、安全性更高的药物出现，这些药物的联合应用可以减少我们对利巴韦林的需求性。利巴韦林虽然可以降低复发率，但利巴韦林需要每日多次服用，每次服用多片，同时还有明显的不良反应，增加了用药者的负担。因此，如果能够采用抗病毒效果强、耐药性低、降低复发率的药物，利巴韦林可能会慢慢淡出以后的治疗方案。

　　还要注意的是，长期血液透析往往是HCV感染的高危因素。而血液透析患者往往由于肾脏疾病的进展，肾脏促红细胞生成素产生减少，进而导致贫血的发生。此人群如果使用利巴韦林可能会带来更多的副作用。因此，减少或不使用利巴韦林的方案适用于更多的患者人群。

　　真实世界研究的重要性

　　“真实世界研究能够提供更多的来自临床实践的真实情况……”

　　“真实世界研究从另一个角度与RCT研究进行有效的互补”。

　　宁琴教授：随机对照试验（RCT）及真实世界研究这两种方法都十分重要。RCT研究更为严格，科学性更强，研究设置了随机对照及良好的质量控制，因此可重复性通常较好，其提供的证据质量应该是最高的。然而，RCT也存在一定不足之处，主要是纳入标准严格，纳入的患者并不能完全代表临床上所有该疾病的患者。因此，真实世界研究从另一个角度与RCT研究进行有效的互补。

　　Nguyen教授：注册试验有严格的标准，纳入患者经过严格筛选，这些患者参与研究的积极性很高，临床观察员负责每周观察和患者照顾。因此患者依从度高，结果也较为理想。真实世界的数据与RCT研究也可能相似，但也可能有显著不同，这取决于真实人群的患病情况及依从性。真实世界研究中，即使医疗行为很规范，如果患者配合程度不高，研究结果就不会理想。既往使用IFN治疗HCV的治疗应答率较低，主要原因是药物的不良反应较多，且患者耐受度较差而不能坚持完成治疗。在DAA时代，因为药物耐受度好，所以大多数患者能够完成治疗。但是仍有许多患者连坚持每天服用1片药物也有困难，可能出现漏服。相对于注册研究，真实世界研究能够提供更多的来自临床实践的真实情况。

　　中国慢性丙型肝炎治疗策略的未来发展展望

　　魏来教授：我国的慢性丙型肝炎抗病毒治疗面临诸多挑战：

　　第一、需要对高危人群进行筛查。由于丙型肝炎病毒感染具有隐匿性，因此首先应该针对具有高危因素的患者进行筛查。比如在1992年和1993年前有输血、手术、有创操作，以往经常注射、有长期血液透析历史、有不洁的牙科操作和外科手术操作史、有经常性的其他卫生条件没有得到改善的行为以及纹身纹眉等都属于高危因素，都应该进行筛查。因为只要检测一次，就能发现是否有丙肝感染。这样我们能够对丙型肝炎病毒感染做到早发现、早治疗，从而降低肝硬化和肝癌发生的可能性，达到更好更明显的效果。

　　第二、我们需要积极治疗患者。因为中国大陆有860万慢性HCV感染者，总数位居全球首位。而大多数感染者是1992或1993年以前因输血感染或者接受有创操作感染。这部分感染者已经慢慢进展到接近肝硬化的阶段。需要给予他们积极的治疗才能尽快阻断和降低肝硬化和肝癌的发生。

　　第三、在我国流行的HCV基因型包括了1型、2型、3型和6型。其中，基因1型是我国流行的主要基因型，约占我国HCV感染者的约57%。对于这部分患者要尽快给予治疗，因为基因1型往往是与肝癌发生关系最密切的基因型，同时要考虑到方案能够兼顾基因2型、3型和6型。

　　第四、我国HCV感染者的年龄偏大,对用药安全的要求更高，同时合并用药的可能性增加，因此在丙肝治疗过程中望采用与其他疾病药物相互作用比较少的药物进行治疗。

　　第五、对于肝硬化患者进行随访，即便病毒清除后仍然需要随访。

　　另外，应该根据患者的不同情况选择不同的方案进行治疗。从长远看，泛基因型的药物是我们比较期待的方案。因为这样可以减少对基因型检测的需求。我国基因型的检测不够普及，有的医院目前还难以开展此项工作。所以，为基层医生和普通患者提供便捷的治疗方案必将是一个无干扰素泛基因型的治疗方案。

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