如何阻断乙肝的母婴传播（下）？

　　乙肝妈妈能否母乳喂养？大三阳或乳汁HBV-DNA阳性者是否可以哺乳？足月儿和早产儿的阻断方案一样吗？乙肝的宫内和分娩过程的传播是否真的无法避免？分娩方式是否影响母婴传播？目前，阻断母婴传播还存在的哪些问题？

　　接前文所述，虽然联合免疫接种对于HBsAg阳性母亲HBV母婴传播的阻断率可以高达95%，但也仍然有5%以上的婴儿联合免疫阻断失败，而高病毒载量母亲的母婴传播率仍可高达8%—30%。如前所述，乙肝妈妈所生婴儿发展为乙肝感染多发生在宫内或分娩时，而与是否母乳喂养没有相关性。因此，对于可能潜在免疫失败的特别是高病毒载量母亲，要阻断母婴传播应该预防宫内HBV感染。

　　什么情况下容易发生宫内HBV感染？

　　生后联合免疫方案并不能完全阻断HBV的母婴传播，有研究显示，在HBVDNA负荷小于1.2*10^6copies/mL时，联合免疫阻断方案可获得接近100%的有效保护率；但是，在HBVDNA负荷大于1.2*10^6copies/mL时，有效保护率仅仅为68%左右。究其原因，联合免疫失败主要与胎儿宫内感染或分娩感染有关。

　　如何进行宫内HBV感染预防？

　　（一）HBIG预防

　　宫内HBV感染主要包括HBIG预防和抗HBV药物预防。国内很多研究均证明，携带HBV的孕妇产前多次注射HBIG可有效减少胎儿宫内HBV感染。国内有些产科和儿科学者建议，凡HBsAg阳性孕妇可推荐从孕28周起，每4周肌注HBIG200IU或400IU（HBsAg和HBeAg双阳性与HBVDNA高载量孕妇）共4次。第4次，即临产前1周内注射尤为必要。该建议主要基于以下理由：

　　1.HBeAg滴度或HBVDNA负荷量与新生儿HBeAg滴度或HBVDNA含量有一定相关性，孕妇的HBeAg滴度越高，其新生儿HBVDNA越易检出，宫内感染增加；

　　2.孕28周后，胎盘屏障功能趋于下降，使HBV病毒突破胎盘屏障感染胎儿的风险逐渐增加；

　　3.HBIG为IgG型抗体，可通过胎盘传递给胎儿，孕晚期胎盘越趋于成熟主动摄取IgG越强，这些特异性中和抗体有助于清除胎儿体内少量病毒并刺激胎儿免疫反应。

　　（二）抗HBV药物预防

　　很多研究都表明，孕妇的病毒载量明显影响其新生儿生后联合免疫阻断方案的保护率，如果孕母血清HBVDNA水平达到10^6到10^8copies/mL，其母婴传播率将显著升高。

　　随着核苷酸类似物抗乙肝病毒药物的开发和应用研究的深入，采用药物预防HBV宫内感染的策略应运而生。但是谈到孕妇用药，很多医生就首先考虑到药物安全性的问题。美国FDA将药物分为A\B\C\D\X5个等级。美国FDA将抗HBV药物中的替比夫定和泰诺福韦定为B级用药；将拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦定为C级用药。但迄今为止，用于阻断宫内HBV传播临床研究的药物主要有两种，一种是拉米夫定，另一种是替比夫定。

　　拉米夫定国外很早就开始应用，从34周开始应用拉米夫定至分娩，用药期间定期检测孕妇HBVDNA水平，发现拉米夫定可以减少孕妇体内至少1个数量级的HBVDNA负荷量。2011年的Meta分析（总结分析2003年到2010年间15项孕妇服用拉米夫定阻断孕妇的研究）表明，从28周开始服用拉米夫定可使孕妇的病毒负荷量降低至小于10^6copies/mL而有效阻断母婴传播。

　　替比夫定用于治疗慢性乙肝的抗HBV效应和临床疗效都比拉米夫定更好。但是，其用于预防HBV宫内感染的临床研究相比拉米夫定来说明显较少。有部分研究显示，替比夫定在预防HBV宫内感染有较好的疗效和安全性。另外，还发现孕妇用药有益于孕妇分娩时HBVDNA转阴和血清ALT正常化。故认为，若分娩时孕母仍然是病毒高载量可考虑继续使用替比夫定治疗。

　　综上，拉米夫定和替比夫定都可以有效阻断高病毒载量母亲的母婴传播，尤其是替比夫定效果更佳。但是，二者的确切疗效及对母婴的远期影响，还需要更大样本的临床研究予以炎症。

　　分娩方式是否影响母婴传播？乙肝妈妈如何选择合适的分娩方式呢？

　　早期研究认为，分娩方式对产时HBV传播无明显影响。然而，2010年569例HBsAg阳性和HBVDNA大于10^6copies/mL母亲的研究表明，选择性剖宫产母亲所生子女的免疫阻断失败率为2.1%，明显低于阴道分娩组的5.9%，故建议高病毒载量母亲采用选择性剖宫产方式分娩（注意：是选择性剖宫产而不是剖宫产，必须在分娩发作之前或者胎膜破膜之前进行才能达到预防效应）。该研究被随后的研究和Meta分析所支持。相对于阴道分娩、吸引/产钳助产和急诊剖宫产而言，选择性剖宫产诱发胎盘收缩最少，母婴输血的概率最小。此外，选择性剖宫产还限制了胎儿与产道内母血或感染性阴道分泌物的直接接触时间。因此，对于高病毒载量的孕妇而言，选择性剖宫产有助于降低HBV产时传播的风险。

　　目前，阻断母婴传播还存在的哪些问题？

　　通过对“如何阻断乙肝的母婴传播（上）？”和本文的学习，我们知道，阻断母婴传播最主要的两个策略是采用联合免疫和宫内预防HBV感染两个方面。然而，无论哪一方面或者两个方面的联合都不能保证100%阻断母婴垂直传播。

　　联合免疫存在疫苗无反应的问题，有研究显示大约有10%的人不能产生抗HBs。这可能与遗传倾向、免疫耐受、疫苗质量以及隐匿性HBV感染均有关系。而且，目前所使用的乙肝疫苗多为基因疫苗，尽管免疫原性较高，但毕竟与病毒蛋白自然构想存在差异，在一定程度上影响疫苗接种的效果。

　　阻断宫内感染方面看，无论是HBIG还是抗HBV药物都存在困境，尤其是远期疗效和安全性问题。有学者认为，HBIG有可能形成免疫复合物对孕妇带来潜在风险，且有可能诱发HBV多次变异，并且阻断疗效不肯定。此外，对于HBIG的用量也没有达成一致的意见。抗HBV药物方面的研究效果鼓舞人心，可能是针对高病毒载量孕妇阻断母婴垂直传播最有效的途径。但是，对拉米夫定和替比夫定都缺乏大样本的临床随机对照研究，难于对药物安全性和有效性进行评估。而且两种药物都是对怀孕晚期进行预防，仍然有孕早期和孕中期内传播的风险。