乙肝病毒携带者的诊治 抗乙肝西药及生化药

　　乙肝病毒携带者的诊治

　　发现hbsag阳性半年以上，肝功能始终正常者，可诊断为慢性hbsag携带者，如肯定有乙肝病毒存在，也可称为慢性乙肝病毒携带者。

　　对携带者目前尚无公认、有效的治疗方法。一般认为最好进行肝脏活组织检查，如肝脏病变明显，则应采取抗病毒与免疫调节药物的联合治疗；如无明显病变或病变轻微则可暂不进行治疗，至少暂不进行强有力的抗病毒治疗。对于e抗原和/或hbvdna阳性者也可探索试用一些有可能打破免疫耐受的方法或其他可能有效的方法。

　　一、慢性乙肝病毒携带者的抗病毒治疗。原则上不用干扰素，特别是e抗原阴性者。可考虑用拉米夫定，但是一定要和其他抗病毒药物和/或免疫调节药物和/或其他药物合用，以希望在发生耐药株之前出现e系统转换。另外也可试用其他抗病毒药物，如苦参素(注射或口服)、单磷酸阿糖腺苷、膦甲酸钠等，但都没有很多经验。

　　二、慢性乙肝病毒携带者的免疫调节治疗。近年来研究很多，大都处于探索阶段，但很值得试用和研究。

　　1、特异性免疫治疗(1)乙肝疫苗加各种佐剂。国内外的材料均说明，乙肝疫苗本身就有一定的治疗作用，其机理尚不清楚，疗效不很好，因此目前多主张联用某些免疫刺激剂，如有人试验联用左旋咪唑搽剂(涂布剂)及潘生丁等。也有人主张联用各种佐剂，如各种细胞因子、卡介苗素、少量弗氏佐剂等。

　　(2)乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白。

　　每单位剂量中含60μghbsag和38μghbig，以氢氧化铝为佐剂，每3周肌注1次，共3次。其作用机理尚不太清楚，值得试用。

　　(3)带有t细胞表位的乙肝疫苗和dna疫苗报告比较多，目前国内外正在研究中。

　　2、非特异性免疫治疗一般认为非特异性免疫治疗对慢性hbv感染可能没有作用，但胸腺肽α1对慢性乙肝有一定治疗作用，提示非特异性免疫对治疗慢性hbv感染可能也起一定作用。

　　(1)左旋咪唑搽剂(涂布剂)。左旋咪唑是古老的细胞免疫增强剂，但口服不良反应较大，其涂布剂可减少不良反应，保留其增强免疫的作用，近年来应用较多，可能有一定疗效。

　　(2)卡介苗及卡介苗素。卡介苗也是古老的免疫增强剂，但只能皮内注射，一旦注入皮下，可发生寒性脓疡。为克服这一缺点，有人倡导用卡介苗素，但疗效尚需进一步研究。

　　(3)胸腺肽α1(日达仙)及国产胸腺肽。日达仙对慢性乙肝有一定疗效。有的国产胸腺肽含有1%左右的α1，故有人认为应用大剂量(160-200mg)，也可取得类似日达仙的疗效。

　　(4)细胞介素类。如il-2、il-12等。

　　(5)其他。如真菌多糖类，值得进一步研究。有人认为口服潘生丁可能有诱生干扰素的作用，也需要进一步证实。

　　有人担心，应用免疫调节治疗会引起病情恶化，当然这是可能的，应用干扰素也会出现这种情况，因此应当密切观察。一般认为，如只有血清转氨酶的轻-中度升高，而病人一般情况良好，则可能是有效的一种表现，可在密切观察下，继续治疗；但如出现黄疸和/或明显的胃肠道症状，则应马上停药，并积极处理。但是，最近也发现有的免疫因子，如il-2、ifn-γ等也可通过非细胞溶解机理清除乙肝病毒，因此看来，免疫调节治疗也不一定会引起病情恶化。

　　抗乙肝西药及生化药

　　干扰素

　　[药品来源]本品系宿主细胞受病毒感染或干扰素诱导剂刺激所产生的，或由基因工程制备的一组蛋白。

　　[功效]干扰素具有抑制病毒的复制与增殖免疫调节活性抑制细胞分裂和抗肿瘤活性抑制肝纤维化。

　　[主治]慢性乙型肝炎、慢性肝炎致肝纤维化、重型肝炎，急、慢性丙型肝炎，慢性丁型肝炎。

　　[剂型与规格]干扰素按其来源分为天然干扰素与基因工程干扰素；按其抗原特性、氨基酸序列、理化性质和生物学性质分α、β、γ三型。

　　病毒性肝炎治疗以干扰素α应用最多α常用的干扰素制剂有：

　　(1)国产人白细胞干扰素α：粉针剂：100万国际单位。

　　(2)国产重组干扰素α-1b(干扰灵)：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位。

　　(3)国产重组干扰素α-2a：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位。

　　(4)中外合作生产重组干扰素α-2b：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位。

　　(5)中外合作生产重组干扰素α-2a(因特芬，intefen)：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位。

　　(6)美国产重组干扰素α-2b(干扰能，introna)：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位、500万国际单位、1000万国际单位。

　　(7)古巴产重组干扰素α-2b(英力克)：粉针剂：100万国际单位、300万国际单位。

　　(8)瑞士产重组干扰素α-2a(罗扰素，r0fem—a)：粉针剂：300万国际单位、450万国际单位。

　　(9)英国产类淋巴细胞干扰素(惠福仁，wellferon)：天然干扰素，含22种α亚型。注射液：1毫升含300万国际单位。

　　[使用方法]

　　干扰素-α-殷肌注或皮下注射，干扰素-β、干扰素-γ一般静脉滴注，药物剂量，疗程依病情而定；

　　(1)治疗慢性乙型肝炎：干扰素-α，每次300～600万国际单位，每日1次，连用2～4周后改为每周3次，疗程12周；或300～500万国际单位，每周3次，疗程16周。如在1个月后病毒复制没有下降，可考虑增加剂量。如在3～4个月未获改善，可考虑停药。

　　(2)治疗慢性丙型肝炎：干扰素-α，300～600万国际单位，每周3次，疗程6个月以上。

　　(3)治疗急性丙型肝炎，降低慢性丙肝的发生率：干扰素-α：300～600万国际单位，每周3次，疗程6个月。

　　(4)治疗慢性丁型肝炎：干扰素-α，500万国际单位，每日肌注1次，连用2个月，如有效，继续用至hdvrna消失。

　　[注意事项]

　　(1)不良反应：α、β、γ三型干扰素产生的不良反应基本相似。干扰素-α的不良反应具有多样性，但大多数与剂量相关，且多为可逆性，停止治疗后可以恢复。剂量小于300万国际单位时，在多数患者不良反应轻或无，且为暂时性。干扰素-α的不良反应有：

　　①流感样综合征：在开始使用干扰素时大多数患者可出现发热、寒战、心动过速、头痛、关节痛、乏力不适。一般在第一次注射后2～6小时出现发热，体温可升至38～39℃，6～12小时达高峰，24小时内自然消退。流感样症状的反应强度与干扰素的类型、剂量、给药途径及患者年龄有关。

　　②神经系统反应：疲劳常见，多出现在用药4～7天内，且疲劳程度及持续时间与干扰素剂量有关。约10%病人出现短暂的感觉异常，手脚麻木。少数病人可出现嗜睡、失眠、眩晕、注意力不集中、定向障碍，偶见抑郁、焦虑、癫痈发作、昏迷。

　　③血液系统反应：常见的为粒细胞减少及血小板计数减少，少数可伴有轻度贫血，减少剂量或停药后可迅速逆转。

　　④消化系统反应：常见食欲减退、恶心、呕吐、腹泻；部分病人可出现谷丙转氨酶与谷草转氨酶活性升高，但继续用药多可自行复常。

　　⑤泌尿系统反应：约20%治疗者出现暂时性尿蛋白排泄增加，偶可出现可逆性的肾功能不全和肾病综合征。

　　⑥心血管系统反应：少见，可出现心动过速、早搏、低血压或高血压，偶可出现心房纤颤，充血性心力衰竭，脑血管意外。

　　⑦内分泌系统反应：偶见甲状腺功能异常、高血糖、低血钠，偶见高血钾、低血钙。

　　⑧皮肤反应：局部疼痛、硬结，长期应用少数病人出现脱发，偶见皮疹。

　　⑨免疫系统反应：部分病人可产生抗干扰素抗体。此抗体可干扰干扰素的疗效；在治疗过程中可诱发自身抗体包括器官特异性与非特异性抗体，是否可引起自身免疫性疾病，尚在观察中。

　　⑩其他：口干、出汗增加、体重降低、偶见咳嗽、呼吸困难等。

　　(2)为预防或减轻不良反应发生，应注意用量不宜超过1000万国际单位/日，如反应过重应减量，甚至停止应用，另可采取间断给药。用干扰素前1小时口服酯氨酚(扑热息痛)可预防与控制发热。用扑热息能、阿斯匹林、消炎痛或类固醇可控制流感样症状。给予灭吐灵或利他林可减轻中枢神经系统症状。应用干扰素期间应适当补充水份，预防低血压。夜间注射干扰素，可有助于耐受不良反应。

　　(3)对干扰素任何一组分有过敏史的患者禁忌使用干扰素，如出现急性过敏反应，应立即停药。孕妇、授乳妇女及18岁以下患者慎用。严重肾、肝及骨髓功能不全者，严重心脏病患者忌用，有中枢神经系统疾患者慎用。

　　(4)患者在对治疗耐受之前，不要驾车或操纵机器。

　　(5)慢性乙肝病毒感染者应用干扰素治疗有效性的预测因素：

　　干扰素疗法开始前：①hbv(乙型肝炎病毒)感染的病程事4年；②有急性黄疸型肝炎史；③谷丙转氨酶和谷草转氨酶活力中等度升高；④血清hbvdna与dnap(dna多聚酶)低值；⑤肝组织病检示慢性活动性肝炎；⑥血清抗-hiv阴性。具有以上特点者可期望有较好疗效。

　　干扰素疗程的早期：①血清与外周血单个核细胞2’-5’寡腺苷酸合成酶活力明显升高者；②谷丙转氨酶活力一过性升高；③血清β2-微球蛋白明显升高或外周血单个核细胞四人抗原增多；④cd4/cd8比显著升高；⑤nk活性低下者。在应用干扰素治疗头2周出现以上特点者可望有满意疗效。

　　(6)在使用干扰素期间禁用小柴胡汤，因二者合用可发生药物性致性间质性肺炎。

　　[药理研究]

　　(1)抑制病毒的复制与增殖。本品与细胞膜上特异性受体结合，激活抗病毒蛋白的基因，转录相应的mrna，进而转译为抗病毒蛋白。这些蛋白实际上是一些酶类，如蛋白激酶、2’-5’寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶等，可从不同环节抑制病毒蛋白的合成，从而抑制病毒的复制与增殖。

　　(2)免疫调节活性。可调节t、b淋巴细胞功能；促进巨噬细胞的活性，增强干扰素(干扰素)的产生和白细胞介素1的分泌；促进nk(自然杀伤细胞)细胞的活性，增强分泌干扰素和白细胞介素2的能力；促进细胞表面组织相容性抗原的表达等。从而起调控免疫应答的作用。

　　(3)抑制细胞分裂和抗肿瘤活性。本品是正常和恶性细胞生长的有效抑制剂，动物实验表明干扰素可抑制致癌病毒和化学臻癌物引起的肿瘤。

　　(4)抑制肝纤维化。可直接或间接抑制纤维母细胞、ito细胞与胶原合成。用于慢性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎，恶性黑色素瘤，毛细胞白血病，尖锐湿疣等。

　　干扰素脂质体

　　[药品来源]脂质体是一种由类脂质双分子层组成类似生物膜结构的封闭小囊，可包裹药物，为一种定向药物载体。

　　[功效]除具有干扰素的各项功能外，还具有靶向作用、免疫增强作用、保护肝细胞作用等。

　　[主治]用于慢性乙型肝炎。

　　[剂型与规格]注射剂：100万国际单位。

　　[使用方法]肌注：每次100～300万国际单位，每周2～3次，疗程3个月。

　　[药理研究]

　　(1)靶向作用：易被单核巨噬细胞吞噬，将所包被药物带到靶器官，如肝脏，提高局部的药物浓度。

　　(2)免疫增强作用：可作为免疫佐剂，增强体液免疫和细胞免疫，诱生干扰素和白细胞介素2。

　　(3)保护肝细胞作用：用于制备脂质体的多种天然磷脂是肝细胞的保护剂，脂质体包被干扰素后，使干扰素的作用增强，而且克服了干扰素易被机体体液中胰酶破坏，半衰期很短的缺点，可减少用药剂量，减轻不良反应。

　　肝炎灵

　　[药品来源]本品主要成分为α-干扰素，含有16种天然人类干扰素亚类，又名：口含α-干扰素。

　　[功效]干扰素具有抑制病毒繁殖，抗细胞分裂和免疫调节作用。

　　[主治]用于治疗多种病毒性疾病，如慢性乙型肝炎及丙型肝炎、阿弗他口腔溃疡(复发性口炎)、艾滋病病毒阳性者等。

　　[剂型与规格]口含片：每片含200国际单位。干扰素。

　　[使用方法]舌下含化，成人每次1～2片，每日1次，6个月1疗程，丙型肝炎患者可用2个疗程。

　　[注意事项]

　　(1)不良反应：少见，部分病人可出现暂时性鼻腔分泌过多。若每日用量大于500国际单位，可发生恶心、呕吐、食欲不振。

　　(2)病人将药片含在口内让其逐渐溶化，持续5分钟以上以便口腔粘膜吸收，切勿咀嚼或吞下药片。若整片吞下则干扰素会被胃中蛋白酶水解而失效。在含服前后30分钟内不要进食或饮水。

　　(3)对曾有干扰素过敏的患者，忌用本品。

　　(4)有严重心脏病、肾脏病患者，有癫痫发作或中枢神经功能障碍和同时患两种疾病者，有骨髓抑制病者，均应慎用。

　　(5)因尚无妊娠期及儿童含用干扰素的报道，孕妇及儿童是否应用本品，应由医生评估利弊后决定。

　　(6)宜存放于4～8℃冰箱内，如室温保存，温度不宜超过25℃。

　　[药理研究]本品仅含有低剂量的干扰素，其进入体内如何发挥作用尚不明，可能是因口腔粘膜存在干扰素受体，本品舌下含化后干扰素通过口腔淋巴组织吸收，或通过一种未知的途径激活机体的免疫机能，从而发挥干扰素的治疗作用。

　　黄芪多糖脂质体注射液

　　[药品来源]本品系黄芪多糖用脂质体包被而成。

　　[功效]除具有黄芪多糖增强免疫功能、保肝等作用外，还具有靶向肝脏，延长药物作用时间，增强黄芪多糖免疫效应等作用。

　　[主治]同黄芪多糖。

　　[剂型与规格]注射剂：2毫升；黄芪多糖8毫克。

　　[使用方法]肌注，每次2毫升，每日1～2次，3个月为1疗程。

　　益肝灵

　　[药品来源]本品系从菊科植物的种子提取的色满酮化合物，别名：西利马林(silybin)、水飞蓟素、利肝隆(legalon)(德国)、利肝素。

　　[功效]改善肝功能，护肝，降血脂。

　　[主治]用于急、慢性肝炎，早期肝硬化，中毒性肝炎，高血脂证，脂肪肝。

　　[剂型与规格]

　　(1)益肝灵片，为国产水飞蓟素制成的糖衣片，每片含水飞蓟38.5克；

　　(2)利肝隆片，为德国产水飞蓟素，每片含水飞蓟35毫克。

　　[使用方法]口服，每次2～4片，每日3次，维持量每次1片，每日3次，饭后

　　[注意事项]

　　(1)不良反应：个别病例有头晕、恶心等。

　　(2)如服至3个月无效可停服，有效者可长期服用。

　　[药理研充]本品对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用。对四氯化碳等多种物质所致的肝损害，都有不同的保肝或解毒作用，可抑制血清谷丙酸转氨酶、谷草酸转氨酶升高，对抗肝细胞坏死，减轻脂肪变性，促进肝细胞结构病理损伤的修复；促进门静脉循环及胆汁分泌；降低血清总胆固醇及肝脏脂质的含量；还有止血、抗放射、消炎及抗过敏等作用。

　　猪苓多糖注射液

　　[药品来源]本品系从多孔菌科真菌猪苓的菌核中提取有效成分制成的注射液，其主要成分为水溶性多聚糖、6-支链-1，3葡萄糖。

　　[功效]本品具有保肝、降酶、促进肝细胞再生、增强免疫力、抑制病毒复制及抗肿瘤等作用。

　　[主治]用于慢性乙型肝炎，恶性肿瘤放疗或化疗后的辅助治疗。

　　[剂型与规格]注射剂：2毫升，20毫克。

　　[使用方法]

　　(1)治疗慢性乙型肝炎：

　　①单独应用：每次2～4毫升，每日1次，肌注，连用20天，休息10天，3个月1疗程。

　　②与乙肝疫苗合用：本品每次4毫升，每日1次，肌注，连用20天，休息10天，3个月1疗程。乙肝疫苗每次30微克，每2周肌注(上臂三角肌)1次，共6次为1疗程。

　　(2)肿瘤辅助治疗：本品每次2毫升，肌注，每日1次，6～10周为1疗程。

　　[注意事项]

　　未发现明显的毒副作用，应深部注射以防止局部肌肉疼痛。

　　[药理研究]

　　(1)能促进肝细胞再生：对乳鼠肝脏生长和肝脏部分切除的小鼠肝脏再生具有促进作用。对荷瘤机体肝糖原消耗有保护作用，可增强肝糖原合成及糖原异生作用。

　　(2)增强免疫力功能：明显促进豚鼠、熊、猴产生抗-hbs，能使荷瘤小鼠脾脏抗体形成细胞明显增多，可使正常小鼠和肝损伤小鼠的腹腔巨噬细胞增多，吞噬作用和释放过氧化氢的能力增强。

　　(3)抑制病毒复制：本品与乙肝疫苗合用对鸭乙肝病毒dna有明显抑制作用，电镜检查鸭肝细胞的病理损害亦有明显好转。

　　(4)抗肿瘤作用：对小鼠移植性肉瘤180具有明显的抑制作用，瘤体抑制率为50%～70%，瘤重抑制率约为30%以上，可使6%～7%荷瘤小鼠肿瘤完全消退。预防性给药对移植性肿瘤的生长有一定的抑制作用，能降低lewis肺瘤自发性肺转移灶的数目。

　　(5)抗放射作用：在致死剂量照射前24小时内给小鼠0.5毫克本品，能提高受照射引起的体液免疫(溶血浆)和细胞免疫(迟发型皮肤超敏反应)的抑制，而有明显的抗菌素放射作用。

　　(6)保肝降酶作用：能减轻四氯化碳和d-半乳糖胺对小鼠肝脏的损伤，表现为肝组织病理损伤减轻，谷丙转氨酶活力下降。

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