肝豆患者中西医结合的理论与治疗

　　一、中医病因病机

　　我们认为，本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚，诸证皆因之而起。肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，皆缘先天禀赋不足，肾中阴精匮乏所致。

　　二、西医病因及发病机制

　　正常成人每天从食物中吸收铜约2~4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%~98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。

　　三、中医治疗

　　由于HLD多表现有肢体震颤、舞蹈样手足徐动、扭转痉挛、肌肉僵直等锥体外系症状，根据传统中医理论“诸风掉弦，皆属于肝”、“诸暴僵直，皆属于风”，不自主运动应归属于“肝风内动”，加之HLD患者均存在不同程度的肝脏损害，因而早期曾选用龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕、地龙、龟板、鳖甲等平肝熄风药物组方治疗，但临床实践证明，应用此类药物治疗不但无效反使症状加重。在对其加重原因的分析中发现上述药物含铜量均很高，用其治疗只能加重铜蓄积的缘故。

　　在中医经典理论受到挑战时，1974年我们再次对HLD患者按照中医望、闻、问、切进行了认真的临床资料的观察记录和分析，发现HLD患者大多有口苦口干、口中臭秽、便干、溲赤、舌红、苔黄腻、脉弦数或弦滑等症，辨证当属湿热内蕴，分析病机可能系铜毒内蕴久而化湿化热，创用了清热解毒、通腑利尿法则，自拟组成肝豆汤治疗，结果获得了较好的临床疗效。在取得初步疗效的基础上，我们加强了从中医辨证理论角度，利用现代中药药理研究成果及方法对该治则与方药的研究，先后4次对肝豆汤的组方进行了优化修改，并研制了片剂，使之组方更为合理，疗效更为显著，服用更加方便。在其后的20多年间，肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例，观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明该方具有显著的尿及胆汁排铜作用；并对培养的HLD患者皮肤成纤维细胞及肝细胞有细胞内排铜作用。为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。

　　在长期的临床实践中我们逐步发现HLD患者除多数存在热象以外，尚有其它中医证型。为此，1997年，我们再次对81例HLD患者进行了系统的中医辨证分析，结果表明除主要证型湿热内蕴外，尚存在肝肾阴虚、气血两亏、痰蒙清窍、痰火扰心型。我们还在肝豆汤(片)的基础上加减拟订了肝豆汤(片)II号，临床获得良疗效，同时也丰富了中医药治疗HLD的方法和内容，为中西医结合的进一步研究HLD奠定了基础。

　　四、西医治疗

　　(一)二巯基丙醇(dimercaprolum)

　　BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。优缺点：BAL的优点是价格低廉，经济负担小。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗；长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。

　　(二)二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜，偶见上消化道出血。约55%病人治疗早期发生短暂脑症状加重。

　　(三)二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。

　　(四)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；(2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。因此，作者倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。

　　(五)依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：(1)因与锌、铁络合远高于铜，并难以通过血脑屏障等点，临床疗效甚微；(2)连续使用，尿排铜作用渐减弱；(3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害；(4)排锌、铁远高于排铜，故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微，目前已较少单用EDTA治疗HLD。

　　(六)三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。

　　(七)锌制剂多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。作者等(1986)对49例HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高；1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。