名家讲坛| 肝豆状核变性肝移植面临的挑战与争议

　　导读：肝移植是终末期肝病尤其是肝癌患者肝功能得到良好恢复的重要外科治疗手段。自1963年世界第1例人体原位肝移植施行以来，经历40余年的发展，肝移植已在全世界步入成熟时期。然而，移植受者的筛选、供肝的缺乏以及肝癌肝移植术后复发防治等问题依然是全世界肝移植面临的共同挑战。

　　活体肝移植的现状

　　根据中国肝移植注册登记网的统计，从1993年1月1日—2011年12月18日，中国肝移植登记例数为21136，活体肝移植例数为1539，从2007年开始，活体肝移植成为肝移植的主要方法，由于我国卫生部自2009年对活体肝移植采取更严格的管理，活体肝移植从2007年的453例（占肝移植总数的23.7%）至2010年下降到62例（2.9%），但截止到2011年12月18日，2011年活体肝移植例数达85例，逐步回升。而且，接受活体肝移植的肝癌患者术后1年存活率可达到82.6%，高于接受尸肝的1年存活率。

　　这表明我国活体肝移植已经成熟。当活体肝移植逐步成熟的时候，首先须严格执行国家卫生部关于活体肝移植的管理规定，在评价肝移植供者和受者时，创造一种合规、科学的环境。由于活体肝移植关系到供者和受者的生命，不仅要选择符合适应证的受者进行肝移植，还要对供者进行严格的评估。进一步完善供体评估的规范。

　　肝移植面临的挑战与争议

　　美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）巴苏蒂利（Busuttil）教授系统阐述了边缘器官复苏的相关进展。供体肝脏的严重短缺促使扩大标准的供体（ECD）和心脏死亡捐献（DCD）供体数量逐年上升，但来自于这些非理想供体的边缘供肝更易遭受缺血再灌注损伤（IRI）的打击，从而增加移植术后胆道并发症的发生，并影响移植物的长期存活。因此，明确IRI的发生机制对于制定针对性的防治措施以改善边缘供肝的存活效果非常必要。

　　IRI是牵涉多形核细胞、T细胞与血小板等多种成分参与的复杂病理过程，多形核细胞向损伤组织部位的聚集是由包括P选择素（CD62）在内的许多细胞黏附分子所介导。在动物模型中，通过应用P选择素糖蛋白配体免疫球蛋白（PSGL-Ig），阻断CD62与其内源性配体结合，可减少多形核细胞浸润、减轻IRI。另一项Ⅱ期临床研究中，在肝动脉灌注前1小时静脉注射PSGL-Ig1mg/kg的结果令人鼓舞，肝脏IRI得到了有效减轻。

　　IRI引起器官损伤的免疫病理过程，首先诱发toll样受体4（TLR4）主导的天然免疫应答，继而启动由T细胞驱动的获得性免疫应答，导致移植物的特异性损伤。表达于CD4+T细胞表面的T细胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）家族在多个水平调节天然免疫和获得性免疫，阻断TIM-1通路，促使辅助T细胞（Th）1向Th2细胞亚群转换，使后者高表达免疫抑制因子白介素（IL）-10而减轻IRI，而TIM-3通路则能以TLR4依赖的方式参与对肝脏的炎症损伤。因此，TIM可能成为减轻边缘供肝IRI的新调控靶点。另外，可调控的肝脏再灌注是促进边缘供肝复苏较有前景的方法。即在供肝血管再通前，给予含有天门冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸等在内的低温氧合保存液和去白细胞血灌注肝脏，以改善缺氧肝细胞的代谢状况，有效地避免中重度再灌注综合征的发生。

　　小肝综合征（SFSS）是部分肝移植后较常见的并发症，除了保证足够的移植物/受体体重比（GBWR）外，西班牙巴尔德卡萨（Garcia-Valdecasas）教授认为，肝内血流动力学监测，特别是术前、围手术期以及术后门脉血流量的全程监测对减少SFSS发生、提高部分肝移植效果具有重要价值。调节入肝血流的手术方法包括脾切除、脾动脉结扎和门腔分流等，药物处理包括应用奥曲肽、β受体阻滞剂和前列腺素等，可有效避免部分供肝器官因即刻的高灌注损伤而出现移植物功能不全甚至失功。

　　急性肝功能衰竭（ALF）是由药物、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等多种病因导致的临床危重急症，肝移植是唯一证实有效的治疗方法。斯特德曼（Steadman）教授介绍了ALF患者肝移植术前和术中的管理经验，认为关键在于积极治疗ALF患者的脑水肿和继发的颅内高压。对于出现Ⅲ~Ⅳ级脑病并列入肝移植等待名单的患者，推荐进行创伤性颅内压监测（ICP）。当ICP＞25mmHg时，应给予甘露醇脱水、以高渗盐水维持血清钠在145~155mEq/L水平，并采取32~33℃低温保护和过度通气措施。

　　关注移植后---非感染性原发疾病的复发

　　移植后原发疾病的复发，是移植1年以后移植肝丧失功能的最主要原因。提高对移植后原发疾病复发的认识对于及早诊断、及时治疗，完善肝移植的整个治疗，提高质量的重要环节。由于我国较大规模肝移植的历史较短，以往该方面的研究较少，随着肝移植临床应用和研究的发展，随着肝移植受者生存率的提高和延长，原发疾病移植后的复发需要更多的关注、更多的研究。

　　肝癌移植后复发，是最令人关注的问题。作为原发性肝细胞肝癌（HCC）的根治性治疗方法之一，肝移植已经成为HCC的主要治疗方法。然而，在因HCC行原位肝移植的患者中，HCC的复发率可高达40.0%~56.5%，约20%因肝癌复发而影响长期存活，移植后肝癌复发者的5年存活率显著低于无复发的患者。

　　国外的研究发现，术前严格、准确的分期可以降低移植后的复发；免疫抑制剂，特别是环抱类可能促进复发。肝移植本身的技术改变以及结合其他肝癌治疗手段可以降低移植后的复发。比如，移植前肝动脉化疗栓塞或射频消融可以降低移植后的复发。

　　我国的HCC患者大多由HBV感染所致，而HBV感染所导致肝癌发生的本身机制还不明确，宿主因素的作用仅有极少量的研究。目前，抗HBV核苷（酸）类似物的应用大大提高了HBV相关肝癌的存活率和治疗效果。但是，对于移植患者的远期作用还缺乏研究，今后对HCC移植患者应该进行长期的研究，形成规范。

　　在非病毒性肝炎所导致的肝脏疾病中，不同研究所报告的不同疾病复发率不尽相同，原发性胆汁性肝硬化的复发率最高，约为20%~50%，但常常缺乏典型的临床表现，或者只有轻微的临床表现，疾病复发的诊断主要依靠肝组织学检查，仅有不到1%的复发者出现移植物失功能。所以，虽然原发性胆汁性肝硬化的移植后复发率比较高，但对预后的影响不大。

　　肝豆状核变性与肝移植

　　Pichlmager提出肝豆状核变性肝移植的适应症：

　　①肝功能失代偿，经积极治疗后无改善，并预计将继续恶化者；

　　②反复肝功能衰竭；

　　⑧出现难以治疗的严重并发症(肝性脑病、高度顽固性腹水)，并继续恶化者；

　　④出现反复食管静脉曲张破裂等危及生命的并发症。

　　综合各国学者的研究成果和经验，我们认为肝豆状核变性患者如果有下列三种情况可以考虑行肝脏移植：

　　(1)以暴发性肝衰竭起病的腹型肝豆状核变性（WD）患者。

　　(2)具有严重肝功能失代偿实验室依据的青年肝硬变WD患者(如高度低蛋白血症、难以纠正的低凝血酶原血症、进行性高胆红质血症和贫血)，经规范的PCA、DMSA或DMPS等巯基络合物治疗2～3周后，无任何改善或继续恶化者，并对所致的严重水、电解质紊乱和肝性脑病缺乏有效的治疗措施。

　　(3)使用青霉胺等各种药物治疗过程中发生严重的、进行性的肝功能衰竭或溶血，以及严重过敏反应，而造成不能继续使用巯基络合剂治疗，病情呈迅速恶化者。

　　此外，手术患者除肝脏、脑损害外，其他重要脏器无严重损害，能耐受肝移植这样的大手术，也没有各种感染和潜在性感染灶。

　　肝移植一般是不得已而为之，优点是可以挽救患者的生命；恢复铜代谢功能；改善生存质量。缺点是手术风险大；供体难寻；存在移植脏器排斥风险；费用高昂（目前手术约30～50万，每年服用免疫抑制剂约2～3万，且需终身服用）；部分患者会出现免疫抑制剂不良反应。