使用药物的时候总是要注意各个方面的问题,那么,帕利哌酮缓释片的药理毒理是如何?
帕利哌酮缓释片的药理毒理:
药理作用:帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样,帕利哌酮的作用机制尚不清楚,但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂,这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外,(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
毒理研究:
遗传毒性:帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:在一项生育力试验中,经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时,雌性大鼠妊娠率未见影响。但是,在该剂量下,着床前与着床后丢失率增加,活胎数轻微降低,也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响,该剂量按mg/m2推算,相当于人体最大推荐剂量的一半。
雄性大鼠经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响,但未进行精子计数和精子活力研究。利哌酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中,所有测试剂量(0.31-5.0mg/kg)下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后,血清睾酮和精子相关指标部分恢复,但仍处于降低水平。
妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期经口给药帕利哌酮,最高测试剂量(大鼠10mg/kg/天,家兔5mg/kg/天,按mg/m[sup]2[/sup]推算,相当于人体最大推荐量的8倍)下未见胎仔畸形发生率增加。
利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性试验中,在给药剂量按mg/m[sup]2[/sup]推算低于人体最大推荐剂量时,可见幼仔死亡率增加(参见利培酮说明书)。
致癌性:尚未进行帕利哌酮致癌性研究。
在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究,该药物在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮,日剂量为0.63、2.5、10mg/kg,小鼠连续18个月,大鼠连续25个月。结果显示,动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m[sup]2[/sup]推算,对这些肿瘤的无影响剂量,小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加,认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。
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(实习编辑:李伟君)
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