吸入性抗生素治疗支气管扩张症 支气管扩张抗生素的选择与用药时机

　　吸入性抗生素治疗支气管扩张症

　　非囊性纤维化支气管扩张症（支扩）是一种由多种原因引起的气道疾病。慢性细菌感染与疾病进展及反复急性加重相关，导致症状加重，肺功能和生活质量下降，也是病死率增加的原因之一。

　　抗生素在治疗感染、急性加重和预防致病菌的慢性气道定植方面发挥了重要作用，但与慢阻肺及支气管哮喘相比，稳定期支扩的治疗未得到足够的重视。吸入性药物可在局部达到较高的浓度且毒性低，但可刺激气道，出现支气管痉挛等不良反应，因此，20世纪40年代后抗生素吸入治疗被否定。近期有关吸入抗生素治疗支扩的研究有了新的进展，但仍存在争议。

　　早在20世纪50年代，Farber和Ross尝试使用吸入青霉素和链霉素改善支扩患者的临床症状。20世纪80年代开始，陆续应用雾化吸入阿莫西林、头孢他啶和妥布霉素等治疗支扩，明显改善了支扩患者的黏液高分泌、痰量、痰脓性成分、患者的住院次数和住院时间，降低了疾病的严重度但并未产生明显的细菌耐药性。近20年来研究最多的是吸入氨基糖苷类抗生素（妥布霉素或庆大霉素）治疗支扩。几项设计良好的随机对照试验（RCT）结果显示，长期吸入妥布霉素或庆大霉素可有效降低稳定期支扩患者的痰菌负荷，提高痰中铜绿假单胞菌的清除率，且细菌耐药率和新致病微生物的出现率低；同时吸入抗生素可改善患者的临床症状，减轻病情，降低患者的住院率。

　　近年来陆续有吸入环丙沙星和多黏菌素的报道。Steinfort和Steinfort发现长期吸入多黏菌素治疗慢性支扩安全有效，可延缓肺功能的下降，且未出现严重的不良反应。近期有关吸入环丙沙星或多黏菌素治疗支扩的RCT研究结果证实了吸入抗生素可降低急性加重的次数，延长急性加重再次发作的时间。

　　支气管扩张抗生素的选择与用药时机

　　概述

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高，据统计，在美国，每10万名美国人中就有52人患有此病。尽管支扩在所有年龄段、各种族和不同性别中均可发病，但其发病率随着年龄的增长而增加，且多见于女性，带来了巨大的经济负担。

　　支扩的发病机制被认为是气道感染和炎症之间的恶性循环，从而引起气道结构性破坏，甚至会累及肺实质。全身性疾病也会引发支扩，但更多时候是由于患者早前的肺部感染导致的结构性改变或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者行影像学检查可发现支扩的影像学改变。

　　支扩诊断主要依据为高分辨CT的典型影像学改变，其自然病程差异较大。提示预后较差的指标包括年龄较大、低BMI和出现铜绿假单胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支扩严重程度指数并对其效力进行了验证，这一方法有助识别患者的死亡风险、判断是否需要住院治疗和/或是否需要频繁治疗急性加重。

　　无论是病情稳定还是急性加重，支扩患者肺部感染的微生物种类繁多。Tunney等证实，无论是稳定期、急性加重还是急性加重缓解后，采用分子学检测方法，均可在支扩患者的痰中检测到厌氧菌和需氧菌感染，其中主要细菌为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、普雷沃菌和韦荣球菌。而采用传统的细菌培养方法则可发现卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黄葡萄球菌。

　　支扩治疗

　　英国胸科学会的指南中推荐常规疗法治疗支气管扩张：患者教育，气道分泌物清除（包括运动、理疗和药物治疗），气道药物治疗（支气管舒张剂和抗炎治疗），抗感染治疗，必要时行手术切除。应依据疾病的严重程度、感染的病原菌种类、症状的发生频率、以及是否有能够治疗的合并症来实施个体化治疗。通常采用阶梯式的治疗方法。

　　无论是慢性期还是急性加重期的治疗，抗生素都必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢，因此行痰标本培养来明确感染的病原体和其对相应抗生素的易感性相当重要。近期一项研究证实，支扩患者气道细菌负荷量大于气道和全身性炎症有关，短期和长期的抗生素治疗均能降低炎症指标。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或MRSA时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　抗生素用于慢性期治疗

　　多种抗生素均可长期用于支扩治疗。

　　1.大环内酯类

　　4项大型的临床研究（3项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗6个月，用药剂量为500mg，每周3次，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了62%。

　　另有研究表明，每日服用阿奇霉素250mg，持续1年，也可减少急性加重次数，还能够提高支扩患者的生活质量，使其圣乔治呼吸问卷（SGRQ）得分得到改善。而低剂量琥乙红霉素（含有250mg红霉素），也能够在48周的治疗期内减少支扩患者急性加重次数。

　　一项针对1-8岁支扩或其他化脓性肺部疾病患儿的研究表明，接受每周1次阿奇霉素（30mg/kg）治疗12-24个月，会减少患儿急性加重次数，但会引起阿奇霉素耐药菌的增加。大环内酯类药物在非-CF性支扩患者中的应用也有众多禁忌。耐药菌的出现（包括耐药的肺炎球菌和NTM），潜在不良反应（如对心脏和听力的影响），均会限制大环内酯类药物的应用。

　　现有的研究中最长的观察时间为12个月，更长时间应用大环内酯类药物可能会引起其他未知的并发症。因此，长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少2次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。所有考虑采用长期大环内酯类药物治疗的患者均应行痰分枝杆菌培养，以排除NTM感染。同时，应通过病史和心电图检查来排除QT间期延长的心脏疾病。

　　如上所述，大环内酯类药物可能是通过其免疫调节作用来发挥疗效，但此类药物的抗感染活性也是非常明确的。新型大环内酯类药物的研发或可部分消除大家应用该药的担忧。

　　2.靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6-84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。而另一项纳入了10例患者的研究则显示，长期口服环丙沙星（至少90天）可减少急性加重次数，但其中两例患者出现了耐药。

　　因此标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　3.吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。其理论上的优势包括抗生素在气道的浓度更高，减少全身的吸收和全身不良反应。多项研究均探讨了吸入抗生素在支扩患者中长期应用的疗效。一项1999年发表的研究表明，与常规治疗相比，吸入头孢他啶（1000mg，每日2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可减少支扩患者的住院次数。

　　有研究证实，周期性吸入妥布霉素可降低微生物负荷，但该研究并未评估其临床疗效。值得注意的是，上述研究中的部分受试者出现呼吸道不良反应，如咳嗽和喘息。近期一项为期1年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项II期临床研究发现，连续28天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　多年来，在多个欧洲国家中，吸入粘菌素一直被用于支扩治疗。Haworth等发现，患有慢性铜绿假单胞菌感染的患者在急性加重后接受雾化吸入粘菌素治疗，尽管其两次急性加重间期并未延长，但依从性好的患者还是有临床获益。

　　两项大型的3期临床研究表明，氨曲南溶液吸入对慢性革兰氏阴性菌（G-）感染的患者无临床疗效，接受氨曲南治疗的患者不良反应明显增多。

　　总而言之，吸入抗生素作为存在G-菌感染的支扩患者的长期治疗前景光明，或可对特定患者有显著疗效。一系统综述的结果表明，吸入抗生素治疗达到疗效的同时，安全性较好。但由于文章发表时间较早，氨曲南并未纳入研究。

　　因此，必须对接受吸入抗生素治疗的支扩患者进行密切和谨慎的随访。现已发现，氨曲南和氨基糖苷类药物吸入治疗，会引起气道和全身不良反应。若条件允许，应将符合条件接受吸入抗生素治疗的支扩患者纳入临床研究，如正在进行的环丙沙星的相关研究。

　　4.静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。一项纳入了19例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔8周行一次为期14天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10-21天。当患者出现严重感染引起的急性加重时，明确感染的病原体尤为重要。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或MRSA则患者需要静脉用抗生素治疗。近期缺乏随机的临床研究对急性加重期的抗生素选择最优方案进行探讨。

　　但是，多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10-14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。对仅感染上述一种病原体或不需要辅助支持家里有条件开展相应治疗的患者，可在家里行静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。C-反应蛋白水平也可以用于评估急性加重期的治疗效果。

　　清除细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南中推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和MRSA感染，就应尝试清除相应的病原菌。以这些病原菌为靶点的强力抗生素治疗或可清除这些病原菌，但尚无研究证实这些病原菌能够被真正地永久清除。

　　一项纳入了30例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星+3个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在24例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。

　　因此，强力抗生素治疗的价值和患者接受该治疗是否利大于弊，尤其在是否会出现耐药菌感染方面，尚不明确。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了15个研究中心，共2000例支扩患者的研究中，约34%的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染G-或G+菌。应谨慎考虑患者是否需要行抗NTM治疗，并非所有感染NTM的患者均需要抗感染治疗。

　　依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染NTM和其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗G-或G+菌感染疗程为2-3周，疗程结束后评估临床疗效。若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　现有指南中的治疗意见并未得到很好的推广，实施情况并不理想，次优的或错误的治疗往往使得患者预后不佳。

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