胸腺瘤的诊断与内科治疗
胸腺瘤/胸腺癌来源于胸腺上皮,有别于胸腺非上皮来源的肿瘤,如淋巴瘤、精原细胞瘤、脂肪瘤等。其通常位于前上纵隔,然而纵隔的其他区域、颈部、肺门、甲状腺、肺或胸膜也可出现胸腺瘤。大多数胸腺瘤患者为40-60岁,中位发病年龄为45岁,并且稍微以男性患者为主。胸腺瘤发病率低,约为0.15/10万,占纵隔肿瘤的20%左右,在所有恶性肿瘤中约占0.2%~1.5%,多位于前上纵隔,约占成人前上纵隔肿瘤的50%。
胸腺肿瘤往往与多种自身免疫综合症相关,如重症肌无力。胸腔播散是胸腺肿瘤独特的生物学行为,且存在组织学异质性。自1901年Laquer等首先报道1例伴重症肌无力(MG)的胸腺瘤患者后,1910年德国的Vonhaberer进行了首例胸腺瘤切除术。目前主要治疗方法包括手术、放疗、化疗及靶向治疗。胸腺瘤的治疗以手术为主,手术完整切除后的胸腺瘤复发率为10%-30%;不完全切除或者仅做活检的侵袭性胸腺瘤术后放疗地位已经明确;30%的患者确诊时即为进展期胸腺瘤,包括侵犯邻近脏器,向胸膜、心包播散,以及胸腔外脏器的转移。对于进展期胸腺瘤,化疗可降低肿瘤负荷为后续手术或放疗创造机会,减少远处转移,提高患者生存率。研究表明胸腺瘤对某些细胞毒性化疗药物较为敏感,而胸腺癌对这些药物的敏感性较胸腺瘤差。以铂类为基础的化疗有一定作用。近年来,不少研究机构对胸腺肿瘤的分子特征进行了研究,以期找到新的个体化靶向治疗靶点和更好的预后分子标志。目前,针对胸腺肿瘤的分子靶向治疗多为个案报道和小样本的研究。
病理分类
对于体质状况良好、肺部病灶控制稳定、无其他器官转移,脑转移病灶为单发,尤其是有脑转移症状(如:颅高压、脑疝等)或者合并糖尿病或者脑转移瘤出血的患者,首选根治性手术切除治疗,这样可以快速减轻症状,提高生活质量,同时可明确病理。部分脑转移灶小于等于3个的患者也可以行根治性手术切除治疗,术后病灶局部控制率可与单发脑转移灶相似。另外,对于病灶太大不易根治切除的患者,可以行减瘤手术减轻症状;对于急性颅高压者,也可以予以急诊减症手术。有研究结果显示:手术切除脑转移瘤后,中位生存期达15.1-18.68月,但是单纯手术治疗往往局部复发率高,手术联合全脑放射治疗(WBRT)能够预防脑转移瘤的复发,手术部位2年复发率可从59%降至27%,新发病灶2年复发率可从42%降至23%。
立体定向放射外科(SRS)
现广泛使用世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)对其进行的分类:
A型(髓质型胸腺瘤):组织学上由非恶性的梭形细胞和少量淋巴细胞组成,镜下见梭形/卵圆形肿瘤上皮细胞均匀分布,缺乏核异型性;
AB型(混合型胸腺瘤):肿瘤由具有A型胸腺瘤特征的局限小灶和富含淋巴细胞的局限小灶混合而成;
B1型(皮质为主型胸腺瘤):肿瘤表现为类似于正常功能胸腺样组织,即由与正常胸腺皮质无法区别的膨大区和与其相连的近似胸腺髓质的区域组成,镜下可见含空泡状核和小核仁的上皮细胞及丰富的淋巴细胞群;
B2型(皮质型胸腺瘤):一种淋巴细胞为主型胸腺瘤,大量的淋巴细胞背景中,散在分布着空泡状核的圆形细胞;镜下在可见饱满的带有囊状核及清晰核仁的肿瘤细胞,血管周围区域正常;
B3型(分化良好的胸腺癌):肿瘤主要由圆形或多角形、轻中度异型的上皮细胞组成,其间夹杂少量淋巴细胞和鳞状化生灶;
C型(胸腺癌):组织学呈恶性表现,由高度异型性细胞组成,其细胞结构特征与胸腺器官不同,而与其他器官中所见的癌类似。尽管其基质可见许多淋巴细胞,但它们是B细胞和成熟T细胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴细胞根据组织学形态的不同,分为鳞癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌(癌肉瘤)、透明细胞癌、基底细胞样癌、黏液表皮样癌、小细胞癌、鳞状小细胞癌、腺癌、腺鳞癌及类癌。
临床分期
胸腺肿瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期主要依赖于原发肿瘤的范围以及是否存在对毗邻结构的侵犯和/或播散。MASAOKA分期系统是当今应用最广泛的分期标准。该标准是1981年Masaoka总结的分期方案,其与预后有明显的相关性。
1994年Masaoka修订分期:
I期:肉眼所见,完整的包膜,显微镜下,包膜未受侵;
IIa期:显微镜下见包膜受侵;
IIb期:肉眼所见,周围脂肪组织或纵隔胸膜受侵;
III期:肉眼所见,邻近器官受侵(如心包、大血管或肺)
a期:没有侵犯大血管,
b期:侵犯大血管;
IVa期:胸膜和(或)心包播散;
IVb期:淋巴系统或血行转移。
数项大型病例系列研究表明,使用Masaoka系统分期与生存率密切相关:Ⅰ期5年总体生存率约为94%-100%;Ⅱ期5年总体生存率约为86%-95%;Ⅲ期5年总体生存率约为56%-69%;Ⅳ期5年总体生存率约为11%-50%。
临床表现
胸腺瘤的临床表现各异,主要分为三种形式:
第一,患者无症状,在体检行胸部影像学检查时偶然发现。多数胸腺瘤生长缓慢,30%-50%的胸腺瘤患者可无症状,多在偶然的体检X线片检查时发现。
第二,局部(胸部)症状为主要临床症状。胸腺瘤通常局限于胸腺及其周围器官,前纵隔肿块引起的胸部症状与肿瘤大小以及其对邻近器官的影响有关,常见的表现有咳嗽、胸痛、呼吸困难,也可见吞咽困难、声音嘶哑、喘鸣、霍纳综合征、上腔静脉综合征等。此外肿瘤胸腔内播散导致的胸膜腔积液或心包积液亦可引起相关的局部症状。此外,少数侵袭性强的肿瘤还可引起全身症状,如发热、体重下降、食欲减退、盗汗等。
胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵袭性,大多数这类患者常常表现为纵隔结构侵袭的临床表现,可表现为咳嗽、胸痛、膈神经麻痹或上腔静脉综合征。胸腺瘤转移通常发生在胸腔内(胸膜、肺、心包),而胸腺癌转移则可能发生在远处(肝脏、骨、脑部、腹部)以及胸腔,约7%的患者在就诊时,有胸外转移的相关症状,常见转移的部位有肾脏、胸外淋巴结、肝脏、脑、肾上腺、甲状腺和骨。
第三,以副肿瘤综合征为主要表现。胸腺瘤与多种副肿瘤性疾病有关,其中最常见的是重症肌无力,约见于大约30%-40%的病例。
治疗
对于不同分期的患者,具体临床治疗策略如下:
Ⅰ期—患者首选手术治疗。对于无包膜浸润的胸腺瘤患者,根治术后复发的风险较低,术后无需行放疗或化疗。但该类患者需每年行胸部影像学检查(CT或MRI)来复查,定期随访以排除复发。
Ⅱ期—Ⅱ期定义为镜下(ⅡA)或肉眼可见(ⅡB)的肿瘤侵透包膜。术后治疗策略取决于手术切除的范围和有无其他高危因素。对于肿瘤完整切除且切缘阴性(R0)的患者,如果术后病理提示存在高危因素(病理分期为ⅡB期、切缘较窄、WHO分级病理类型为B型、肿瘤与心包粘连),为了降低复发风险,应该考虑术后放疗。ⅡA期疾病且无其他高危因素的患者术后通常不需要任何治疗。但对于术后病理标本提示镜下(R1)或肉眼(R2)切缘不净的患者,需要术后辅助化疗。对于胸腺癌患者,虽然证据较弱,但可能要在放疗基础上联合全身化疗。
Ⅲ期—Ⅲ期定义为肿瘤侵犯心包或肺、伴或不伴大血管侵犯。Ⅲ期患者应该考虑多学科治疗,可能的治疗策略包括新辅助放化疗后手术,术后辅助化疗或术后放化疗。1、对于Ⅲ期疾病患者,应该尽量争取手术机会。手术可在初诊时或新辅助治疗后进行,手术的目标是完全切除肿瘤且切缘阴性。由于存在复发的风险,完全切除后应进行辅助放疗。2、如果术中发现无法完整切除,则应最大程度地减瘤然后行术后放疗。由于可能损伤呼吸功能,应该避免双侧膈神经切除。3、新辅助化疗常用于提高完全切除的机率。新辅助化疗前,尽量完善穿刺活检明确病理诊断。尚不确定新辅助化疗的最佳时机、持续时间及药物。新辅助化疗后患者应该再次接受评估,以明确肿瘤是否可切除。如果病变可切除,患者应进行手术,可能要联合术后放疗。如果仍无法切除,可考虑放疗联合化疗。
Ⅳ期—对于有广泛胸膜和/或心包转移的患者及手术无法切除的患者,目前推荐内科治疗。但对于部分IVa期患者仍有根治性切除机会,术前可先行新辅助化疗,后续根据治疗效果选择合适的手术,具体治疗策略参见Ⅲ期患者。日本名古屋大学的Yano等进行了一项回顾性研究,发现扩大根治性性手术切除可使MasaokaIVa期胸腺瘤患者获益,胸膜转移结节数影响其完全切除率。该回顾性研究共纳入了1991年至2010年日本32家医院的2835例胸腺瘤患者,其中136例出现胸膜转移并接受了手术切除,研究结果显示,少量胸膜转移结节(≤10个)利于完全切除,且预后也较大量胸膜转移结节(>10个)好,接受完整切除的患者预后也比姑息切除患者的预后好。所以如果胸膜是胸腺瘤的唯一转移部位,积极的多学科治疗仍然可行并且可能实现疾病的长期控制。
胸腺瘤伴重症肌无力,如何麻醉?
1、病例介绍
患者,女,66岁。因右眼睑下垂3个月,心累气紧3天入院。术前诊断:胸腺瘤伴重症肌无力。既往自述身体健康。查体:神智清楚,合作。T36.5℃,P78次/分,R20次/分,BP170/100mmHg。右眼睑下垂,双肺未闻及异常,心率78次/分,心律齐,心前区及各瓣膜区未闻及杂音;腹平软,肝脾未及,双下肢不水肿,骨骼肌肌张力正常,病理征阴性。
辅查:CT示前纵隔软组织占位灶,多系胸腺肿瘤。术前检查:ECG示正常心电图,心率78次/分,血型O型,Hb141g/L,PT14.3秒。肝肾功能正常,电解质正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。
术前30min肌注阿托品0.5mg。患者进入手术室。入室时患者大致正常,P85次/分,R20次/分,BP170/100mmHg,氧饱和度99%。口腔及呼吸道分泌物少。心肺听诊未闻及异常。给予咪达唑仑3mg,芬太尼0.1mg,依托咪酯18mg,顺式阿曲库铵14mg诱导病人。病人仰卧位给氧去氮3min,气管插管(ID7.0软管),插管顺利。静吸复合麻醉维持麻醉。机控呼吸,患者改右侧卧位,开始手术。
麻醉诱导后血压降至110/70mmHg,手术期间氧饱和度维持于98%~100%,心率60~80次/分。术中失血200ml,术中血容量不足,血压降至80/52mmHg,经采取输血补液等处理措施后BP维持在110/75mmHg左右,心率80次/分左右,氧饱和度100%,生命体征较平稳。手术过程中未追加肌松药,加吸入麻醉药维持至术毕。手术时间3小时余。
术毕吸引呼吸道分泌物后,给予肌松药拮抗药(新斯的明2mg+阿托品1mg复合液)。患者有自主呼吸,但是潮气量小频率高,观察5min后再次给予拮抗药(新斯的明1mg+阿托品0.5mg),患者肌力基本恢复,拔出气管导管,患者血压心率平稳,氧饱和度96%,送入苏醒室观察。术后第二天进行术后麻醉回访,患者无麻醉并发症,无不良反应,待痊愈后出院。
2、讨论
重症肌无力是一种神经兴奋传递功能障碍,合并骨骼肌无力的慢性病。目前较为明确是神经接头突触前神经末梢处发生功能和形态异常。多数研究者认为重症肌无力是一种自身免疫病,以胸腺为主的免疫反应异常可能是肌无力的重要原因。临床症状主要为上睑下垂、斜视等。当全身肌肉受累时,变现为四肢无力、呼吸不畅。横纹肌极易疲劳,晨轻暮重。
对于此病患者,麻醉医生术前应对病情有充分了解,了解肌肉软弱的程度以及对新斯的明的反应,以便掌握术中用药量。麻醉前用药以剂量小、能镇静、又不抑制呼吸为原则。病情较轻者可用适量苯巴比妥、哌替啶或地西泮;病情重者镇静药宜减量或不用。为抑制呼吸道分泌物及预防抗胆碱酯酶药副作用,应常规用阿托品。麻醉的关键在于防治呼吸危象。
麻醉方式以对机体影响小、副作用小的局麻或椎管内麻醉为妥。胸腺手术以全麻为妥。应尽量采用清醒气管内插管;或在小剂量镇痛、镇静药配合表面麻醉下完成插管。琥珀胆碱为本症唯一可安全采用的肌松药,但仍可能因脱敏感阻滞而出现延迟性呼吸抑制副作用。重症肌无力的病人对非除极肌松药呈高敏性,只需要通常计量的1/5~1/4。吸入麻醉药的神经肌接头阻滞强度依次为异氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亚氮,可加重肌无力的程度。麻醉性镇痛药都有呼吸抑制副作用,应慎用。
抗生素均有神经肌接头阻滞作用,应避用。降压药六甲胺、单胺氧化酶抑制剂等均增强非去极化肌松药,应慎用。利尿药促使血钾降低,可加重肌无力。综上所述,MG是一种获得性自身免疫性疾病,患者平时活动量少,心血管储备功能一般较差,对麻醉耐受性差,尤以麻醉术后容易发生呼吸衰竭,所以麻醉管理中尤应注意。麻醉前准确估计病情,做好充分准备,使病人处于最佳状态,降低手术和麻醉的危险性,针对容易发生呼吸衰竭的原因采取相应措施,尽量减少麻醉手术刺激致肌无力危象,避免乙酰胆碱酯酶药过量致胆碱能危象,注意麻醉药物的残余作用等。
此例病人于诱导是给予非除极化肌松药14mg,基本接近于其他未患重症肌无力的患者,并未使用通常计量的1/5~1/4,患者苏醒时间较一般病人晚5min~10min,但是对新斯的明敏感度尚可,在手术结束时,拔除气管导管后送入苏醒室观察,半小时后肌力恢复,送回病房。此病例说明对新斯的明敏感度尚可的患者,可以酌情使用非除极化肌松药进行麻醉诱导,做好麻醉前充分的准备,可以进行常规麻醉,但是一定要严密观察术中以及术后的肌力恢复情况。
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用于重症肌无力,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。
健客价: ¥1261、急慢性白血病,对慢性粒细胞型白血病近期疗效较好,作用快,但缓解期短;2、后天性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,系统性红斑狼疮;3、慢性类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎(与自体免疫有关的肝炎)、原发性胆汁性肝硬变;4、甲状腺机能亢进,重症肌无力;5、其他:慢性非特异性溃疡性结肠炎、节段性肠炎、多发性神经根炎、狼疮性肾炎,增殖性肾炎,Wegener氏肉芽肿等。
健客价: ¥731、急慢性白血病,对慢性粒细胞型白血病近期疗效较好,作用快,但缓解期短; 2、后天性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,系统性红斑狼疮; 3、慢性类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎(与自体免疫有关的肝炎)、原发性胆汁性肝硬变; 4、甲状腺机能亢进,重症肌无力; 5、其他:慢性非特异性溃疡性结肠炎、节段性肠炎、多发性神经根炎、狼疮性肾炎、增殖性肾炎、Wegener氏肉芽肿等。
健客价: ¥33用于肌萎缩侧索硬化症患者的治疗,可延长存活期或推迟气管切开的时间。
健客价: ¥450