警惕肌无力、小心胸腺瘤 慢性腹泻，消瘦，胸腺瘤一例

　　警惕肌无力、小心胸腺瘤

　　您平常生活中有感到眼部或肢体酸胀不适，或视物模糊，容易疲劳，天气炎热或月经来潮时疲乏加重吗？随着时间发展，骨骼肌明显疲乏无力，显著特点是肌无力于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻 的“晨轻暮重”现象吗？这是重症肌无力的表现！请警惕胸腺瘤的发生。

　　重症肌无力的发病原因分两大类，一类是先天遗传性，极少见,与自身免疫无关；第二类是自身免疫性疾病，最常见。发病原因尚不明确，普遍认为与感染、药物、环境因素有关。同时重症肌无力患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴发胸腺瘤。

　　胸腺瘤的临床症状产生于对周围器官的压迫和肿瘤本身特有的症状——合并综合征。小的胸腺瘤多无症状，也不易被发现。肿瘤生长到一定体积时，常有的症状是胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适。症状迁延时久，部分患者行X线检查或某些患者在查体胸透或摄胸片时发现纵隔肿物阴影。被忽略诊断的胸腺瘤此时常生长到相当大体积，压迫无名静脉或有上腔静脉梗阻综合征的表现。剧烈胸痛，短期内症状迅速加重，严重刺激性咳嗽，胸腔积液所致呼吸困难，心包积液引起心慌气短，周身关节骨骼疼痛，均提示恶性胸腺瘤的可能。

　　胸腺瘤常具有特异性表现是合并多种副瘤综合征，如重症肌无力(最常见)、单纯红细胞再生障碍性贫血、低球蛋白血症、肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、红斑狼疮、巨食管症等。长期以来人们发现重症肌无力与胸腺（或胸腺瘤）有关。重症肌无力临床上可分为3型，如眼睑下垂、视物长久疲劳、复视等为眼肌型；上肢伸举不能持久、步行稍远需坐下休息为躯干型；咀嚼吞咽费力，甚至呼吸肌麻痹为延髓型。临床上最危险的是肌无力危象，患者呼吸肌麻痹必须人工辅助呼吸。

　　目前认为重症肌无力是一自身免疫性疾病，主要因胸腺受某种刺激发生突变，多年来一直采用抗乙酰胆碱酯酶药物治疗重症肌无力，如溴吡斯的明，近年来又加用免疫抑制剂，如激素、环磷酰胺等。

　　治疗原则

　　胸腺瘤一经诊断即应外科手术切除。无论良性或恶性胸腺瘤都应尽早切除。切除的恶性胸腺瘤可取病理活检指导术后治疗，大部分患者术后仍需要口服药物维持改善症状，绝大多数疗效良好的患者能进行正常的学习、工作和生活。

　　胸腺瘤无有效预防措施，早诊断早治疗是本病的防治关键。同时应注意防止各种并发症的发生，一旦出现则应该积极治疗，防止疾病进一步发展。

　　慢性腹泻，消瘦，胸腺瘤一例

　　病历摘要

　　患者男，60岁。因腹泻2年、加重2周于2012年12月入院。患者于2年前起无诱因出现腹泻，排水样便5?6次/d，每次约200～300ml，无未消化食物，与进食无关。无腹痛、发热、里急后重。外院查粪便常规及隐血试验均阴性，结肠镜示全结直肠未见明显异常。经洛哌丁胺、抗生素和补液治疗无效，腹泻进行性加重。1个月前腹泻次数增至10～20次/d(每日＞3000mL)，伴少尿及血压下降。患者进食无减少，但进行性消瘦，2年内体质量下降35kg。5年前发现前纵隔占位（图1)，外院手术切除后确诊为胸腺瘤。4年前因上腹痛在当地医院行胃镜检查示胃角小溃疡，活组织病理检查为非特异性慢性炎，采用抑酸治疗后腹痛好转。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏87次/min，呼吸16次/min，血压81/59 mmHg（1mmHg=0.133kPa)。患者身高175cm，体质量36kg。神志清楚，一般情况差，恶病质。浅表淋巴结未及肿大。心肺无殊。舟状腹，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音活跃。双下肢无水肿

　　第一次临床讨论

　　本例患者为中老年男性，病程长达2年，属慢性腹泻。急性腹泻多为自限性病程，而慢性腹泻则需要细致鉴别以排除严重器质性疾病。从病理生理学机制来看，慢性腹泻可分为分泌性、渗透性、渗出性和动力性。本例患者排大量水样便，无未消化食物，且与进食因素无关，可排除渗透性及动力性腹泻；无发热、腹痛和里急后重，粪便中无白细胞，也不支持渗出性腹泻。故提示分泌性腹泻可能性较大。

　　分泌性腹泻病因较多，包括滥用泻剂、肠道感染（如抗生素相关性腹泻）、肿瘤（包括淋巴瘤、神经内分泌肿瘤、巨大绒毛状腺瘤等）、系统性结缔组织病、显微镜下结肠炎等。本例患者无滥用泻剂或长期应用抗生素病史，故医源性因素无证据。病程长达2年，无腹痛及里急后重等表现，故普通细菌感染可能性小。无发热，淋巴结和肝脾无肿大，故不支持淋巴瘤。至于神经内分泌肿瘤，患者既往仅有胃部小溃疡，对抑酸治疗反应良好，故促胃液素瘤可能性小。无阵发性心悸、皮肤潮红等表现，故也不支持类癌。血管活性肠肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)瘤需进一步排除。患者近期病情加重，出现水电解质紊乱和严重消耗，在完善检查的同时应补足血容量并加强营养支持。

　　入院后完善检查，血WBC 8.3×109/L,中性粒细胞0.64，Hb 191g/L，PLT 230×109/L。粪便常规及隐血试验正常。粪便微生物学检查（包括志贺菌及沙门菌培养、粪便难辨梭菌培养及毒素测定、寄生虫检测）均阴性。尿常规：比重＞1.030，余阴性。血 Alb 29g/L，余肝功能正常。肌酐 331μmol/L，尿素氮 20.5mmol/L，K+ 2.2mmol/L，Na+ 127mmol/L，Cl- 89mmol/L。血气分析：pH 7.32，PaO282mmHg，PaC02 23mmHg，HCO3- 11.3mmol/L，碱剩余 -12.2mmol/L。ESR 3mm/1h，超敏CRP 17.4mg/L。 HIV抗体阴性。抗核抗体、抗可提取核抗原（anti-extractable nuclear antigen，ENA)抗体和抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplastic antibody，ANCA)均阴性。血IgG 1.80g/L(正常参考值为7.00～17.00g/L)，IgA＜0.26g/L(正常参考值为0.70～4.00g/L)，lgM＜0.17g/L(正常参考值为0.40～2.30g/L)。血促胃液素水平正常。心电图示窦性心律，肢导联低电压。胸腹CT见双侧少量胸腔积液和少量心包积液，余未见异常。核素标记生长抑素受体显像阴性。胃镜检查示慢性浅表性胃炎，H.pylori快速尿素酶试验阴性。结肠镜示末段回肠及全结直肠黏膜水肿（图2），未见溃疡或糜烂，予随机多点活组织检查。经禁食、完全肠外营养并积极补液后，患者尿量增多，酸中毒及电解质紊乱被纠正，肾功能恢复正常，但腹泻无好转。

　　第二次临床讨论

　　本例患者Hb和尿比重升高、代谢性酸中毒，为腹泻后严重脱水所致。经充分补液后病情虽有好转，但禁食后腹泻并未减少，符合分泌性腹泻的特点。VIP瘤好发于胰腺。该肿瘤通过释放VIP来激活肠上皮细胞受体，促进肠道分泌增加，导致顽固性水样泻和低钾血症，亦称为“胰性霍乱”。VIP瘤属于罕见病，且低钾血症通常不易被纠正，与本病例的治疗反应不符，加上影像学检查阴性，故基本可以除外。某些自身免疫性疾病若广泛影响肠道（如系统性红斑狼疮、硬皮病等)也可导致大量水样泻，但本例患者自身抗体阴性，且缺乏此类疾病的相关表现，故暂不考虑。肠道淋巴瘤和巨大绒毛状腺瘤理论上也可造成分泌性腹泻，但影像学和内镜检查均无阳性发现。显微镜下结肠炎可有大量顽固性水样泻，但结肠镜下黏膜却外观完好，本病例应考虑此病。因此在结肠镜下行多点活组织检查。然而显微镜下结肠炎难以解释患者IgG、IgA和IgM均明显低下。严重腹泻可造成一定量的免疫球蛋白经肠道丢失，多以IgG为主，而IgA和IgM受影响较小，原因在于IgA在肠黏膜含量丰富，而IgM相对分子质量较大，透过肠黏膜的可能性较小。本例患者3类免疫球蛋白均明显降低，难以用肠道丢失来解释，而应考虑为体液免疫缺陷。下一步应重点评估免疫缺陷的性质及严重程度，明确其病因。

　　血清蛋白电泳见球蛋白比例为3.8% (正常参考值为9.1%～24.0%)。血、尿免疫固定电泳未见单克隆M蛋白。 血IgE、IgD和血、尿免疫球蛋白轻链水平均在正常范围。血淋巴细胞亚群分析：B淋巴细胞为0[正常参考值为（180～324)×106/L]，CD4+T淋巴细胞为102×106/L(占外周血淋巴细胞比值为0.137)，CD4+/CD8+T淋巴细胞比例为0.19 (正常参考值为0.90～2.00)，CD8+T淋巴细胞异常激活。结肠黏膜病理检查示：HE染色见结肠上皮细胞脱落，表面附有较多细菌（图3)，上皮内可见巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)包涵体（图4)。革兰染色见结肠黏膜附着病原体多为革兰阴性杆菌。心脏彩色多普勒超声未见异常。骨髓穿刺示增生活跃，成熟粒细胞可见中毒颗粒，余未见异常。

　　第三次临床讨论

　　结肠肠腔内虽有大量细菌，但结肠黏膜可分泌具有抗菌活性的黏液，因此正常情况肠上皮表面并无细菌附着。本病例发现结肠上皮细胞不仅形态发生改变，其表面尚有大量细菌和CMV定植，提示免疫缺陷造成肠黏膜屏障功能严重受损。从组织学改变来看，肠道多重感染应该是患者长期顽固性腹泻的根本原因。本例患者不仅体液免疫受损，细胞免疫也有不同程度的缺陷，表现为CD4+T淋巴细胞计数减少， CD4+/CD8+T淋巴细胞比例倒置。免疫缺陷症可分为先天性和后天性两大类。本例患者发育正常，成年发病，既往无反复呼吸道感染病史，普通变异性免疫缺陷病（common variable immunodeficiency disease，CVID)等遗传性疾病可能性较小，应重点考虑后天性的病因，包括恶性肿瘤采用化学、放射疗法，使用免疫抑制剂，以及获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）等。本例患者5年前曾行胸腺瘤手术，但术后并未行化学、放射疗法。患者HIV抗体阴性，且临床表现也不符合AIDS的特征。

　　老年男性出现低免疫球蛋白血症还应考虑浆细胞病。IgD型或轻链型多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)可产生大量异常单克隆M蛋白，并抑制IgG、lgA、IgM产生，造成这3种免疫球蛋白水平下降。本例患者心电图有低电压，曾怀疑是否为MM继发心肌淀粉样变性，但进一步检查并未发现MM的客观证据，考虑低电压可能为心包积液所致，后者很可能继发于长期消耗所引起的低白蛋白血症。值得注意的是，患者既往有胸腺瘤病史，结合严重免疫缺陷表现，高度提示—种罕见病——Good综合征。Good综合征以胸腺瘤、低免疫球蛋白血症、B淋巴细胞减少或缺如、CD4+/CD8+T淋巴细胞比例倒置为主要特征，本例患者的临床表现与之相符。

　　给予患者静脉输注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG)20g/d，并予亚胺培南0.5g(3 次/d) 抗感染和膦甲酸钠2.0g(3次/d)抗CMV治疗2周。血IgG水平升至正常范围，腹泻逐渐减少，2周后腹泻基本停止。随访半年，患者一般情况良好，体质量增加10kg。随访期间又有两次腹泻发作，及时行IVIG治疗后均好转。

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