术后放疗对胸腺瘤和胸腺癌的影响 没有胸腺瘤的单纯眼肌型重症肌无力的治疗

　　术后放疗对胸腺瘤和胸腺癌的影响

　　胸腺瘤和胸腺癌发病率相对较低，术后放疗（PORT）对胸腺瘤和胸腺癌治疗中的作用目前仍然存在争议。有研究表明，对于II，III期患者接受放射治疗（RT）可改善患者的预后。也有研究表明，II期患者接受RT并未改善预后，但对于III期患者可改善预后。

　　为了进一步明确术后放疗对胸腺瘤和胸腺癌患者预后的影响，来自美国的Matthew W. Jackson等利用美国国家癌症数据库开展了一项研究者，研究结果发表在近期的JTO杂志上。

　　研究方案

　　纳入标准：手术切除的胸腺瘤或胸腺癌，Masaoka-Koga分期，I，IIA，IIB，III和IV期。排除标准：未接受手术或术前接受放疗的患者。

　　研究者采用Kaplan-Meier评估 OS，并采用单变量和多变量Cox比例分险模型评估各因素对患者预后的影响。同时研究者采用倾向性匹配分析进一步控制基线混杂因素。

　　研究结果

　　该研究发现，2004－2012年间，共4056例患者符合纳入标准，2001例（49％）患者接受PORT。多因素分析矫正患者的年龄，WHO组织学分型，Masaoka-Koga分期，手术切缘和化疗后发现，PORT可改善患者的OS（风险比 [HR]＝0.72，p＝0.001）。

　　进一步采用倾向性匹配分析证实PORT与患者的预后较好相关。亚组分析显示PORT可改善IIB期（HR＝0.61，p＝0.035），III期（HR＝0.69，p＝0.020）和切缘阳性（HR＝0.53，p<0.001）胸腺瘤患者的OS 。 然而，对于I期－IIA期胸腺瘤患者，PORT并不能改善患者的预后（HR＝0.76，p＝0.156）。

　　研究结论

　　本研究作者通过分析美国国家癌症数据库中胸腺瘤患者的资料，表明POR可改善IIB期，III期和切缘阳性胸腺瘤患者的预后。目前并无随机对照研究评估PORT的价值，将来这些研究结果可能有助于临床实践。

　　没有胸腺瘤的单纯眼肌型重症肌无力的治疗

　　2014年初，欧洲神经病学联盟(EFNS)发表了眼肌型重症肌无力(OMG)的治疗指南。指南对OMG的定义为无力局限于眼外肌和提上睑肌的重症肌无力(MG)。实际上，OMG是一个动态的概念，研究发现大约80%的OMG将发展到全身受累，因此OMG治疗指南围绕改善眼肌症状和阻止向全身型发展这两个主题进行指导。现将主要证据类别、推荐级别和相关问题做一摘要介绍。

　　1、胆碱酯酶抑制剂

　　尚无相关随机对照试验(RCT)，但病例系列研究和临床经验均显示胆碱酯酶抑制剂有明确的疗效(IV类证据)，因此推荐胆碱酯酶抑制剂是OMG的一线对症治疗药物(良好实践要点)。溴吡斯的明一般初始剂量为30mg,3-4次/d,可根据患者的疗效和耐受性具体调整到60mg,4-5次/d.儿童剂量为7mg/(kg?d)。最大剂量根据不良反应确定。亦可用新斯的明15mg,每4h口服1次，或0.5-2.5mg/次，每1-3h静脉注射、肌肉注射或皮下注射1次，不超过10mg/d.儿童剂量是2mg/(kg?d)，每3-4h 1次。胆碱酯酶抑制剂对眼睑下垂的疗效优于复视，但并不能阻止向全身型转化。

　　2、免疫抑制治疗

　　糖皮质激素观察性研究报道口服糖皮质激素(以下简称“激素”)能改善MG的眼肌症状，且能够阻止向全身型转化(III类证据)。推荐在仅用胆碱酯酶抑制剂无法改善OMG患者的眼肌症状准备行免疫治疗时应该选择激素(C级推荐)。由于一些OMG患者实际上已经发展成全身型MG,因此激素的初始剂量也较小，可以从泼尼松隔日10-20mg开始，每5d增加5-10mg直到症状改善。一般目标剂量较全身型MG小，隔天50-60mg即可控制症状。达到目标剂量后4-6周症状一般改善，其后激素逐渐减量，以最小维持量治疗或完全停药。

　　硫唑嘌呤有研究证实，与未用免疫治疗者相比，硫唑嘌呤(一般与激素合用)能够减少OMG发展成全身型MG的几率(III类证据)。一项RCT研究报道硫唑嘌呤与泼尼松合用治疗全身型MG的疗效优于单用泼尼松(I类证据)。建议在激素无法较好控制症状和/或需要长时间大剂量使用激素时添加硫唑嘌呤以减少激素剂量(C级推荐)，同时建议在开始服药前筛查有无巯基嘌呤甲基转移酶缺乏症。初始剂量为2.5-3mg/(kg?d)，一般3-10个月起效，维持剂量为1mg/(kg?d)。

　　霉酚酸酯有研究报道霉酚酸酯能阻止OMG发展成全身型MG,由于与激素合用，故无法确定其疗效是否由其本身的作用导致，但能减少OMG长期治疗需要的激素剂量(IV类证据)，推荐用于激素减量时(良好实践要点)。OMG患者所需剂量低于全身型MG,平均为1g/d,一般数周后起效。

　　环孢素 治疗OMG只见于个别病例，疗效较好(IV类证据，良好实践要点)。

　　他克莫司在OMG患者的回顾性报道中显示其疗效较好(IV类证据)，一项包括OMG患者的RCT研究报道他克莫司有助于激素减量(III类证据)，故他克莫司可用于OMG的治疗(良好实践要点)。

　　甲氨蝶呤一项关于甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治疗全身型MG患者疗效的研究显示，甲氨蝶呤在疗效和减少激素剂量方面与硫唑嘌呤相近(III类证据，良好实践要点)。

　　其他免疫抑制药物 如环磷酰胺、依那西普和利妥昔单抗治疗OMG的研究尚无系统的报道，暂无相关推荐。

　　免疫球蛋白和血浆置换 仅用于全身型MG的短期治疗，不推荐用于OMG的治疗(良好实践要点)。

　　3、胸腺切除术

　　在少数经过高度选择对其他疗法无效的OMG患者进行胸腺切除术治疗有一定缓解率(6%-50%)(III类证据)。一些研究报道胸腺切除术后不再向全身型转化甚至完全缓解(III类证据)。一项回顾性研究显示，对行胸腺切除术的OMG患者进行随访(随访时间中位数为33.5个月)发现84.6%的患者症状改善。推荐胸腺切除术不作为OMG患者的一线治疗，但在药物治疗无效时可考虑(良好实践要点)。

　　4、眼科矫正

　　采用眼睑支架或胶带(eyelid crutches/tape)机械性抬高下垂的眼睑短时间内有效且耐受良好(IV类证据)，但长期使用可能导致角膜病变。提升手术对固定了的眼睑下垂有效(IV类证据)。对固定了的轻中度双眼不同轴可以使用棱镜校正，眼肌手术对长期固定性斜视可能有效(良好实践要点)。单眼遮挡有助于改善复视(IV类证据)。

　　上述推荐级别和证据级别均较低，指南的结尾提出需要设计良好的、时间足够长的随机安慰剂对照试验来获得更好的证据。可是安慰剂对照研究有时因伦理学因素无法达到;MG患者多种疗法合用且在病程的不同时期可能选择胸腺切除术等复杂治疗，使前瞻性设计困难，在作为一线治疗药物——激素和其他疗法联合应用的情况下，难以在短时间的治疗试验中真正判断出其他疗法的疗效。笔者认为，如果针对单药治疗疗效的试验设计难以良好地完成，可以尝试不同治疗方案之间比较的对照试验。选择目前各MG诊治中心中对大多数患者行之有效的几种整体治疗方案(涉及多种疗法以及应用时机而非单药)的前瞻性设计，比较整体疗效。OMG患者的治疗研究要特别注意眼肌症状的改善、全身型转化、激素剂量和不良反应等重点指标。

　　Ⅰ型：眼肌型：发病率约占30%，局限于一侧或双侧眼外肌，但儿童任何发病均先出现眼外肌受累，一部分患者自眼肌型开始，在两年内发展为全身型。单纯眼肌型无死亡率发生。山东省胸科医院胸外科王传庆

　　ⅡA型：轻度全身型：发病率约占25%，发病缓慢，常累及眼肌及其他颅N支配肌、四肢和躯干延髓肌，但不累及呼吸肌群，无死亡率发生。

　　ⅡB型：中度全身型：发病率约占25%，多由ⅡA型发展而来，损害眼外肌，颅神经支配肌，全身四肢和躯干延髓肌，呼吸肌尚不损坏，发病程度及临床表现较ⅡA型重，可出现死亡但死亡率很低。

　　Ⅲ型：爆发型：发病率约占10%，发病进展迅速，在半年内可达高峰，早期就可累及延髓肌，颅神经支配的全身肌，出现严重的全身障碍，包括呼吸肌障碍。此型胸腺瘤发病率较高，死亡率相对较高。

　　Ⅳ型：晚期严重全身形：发病率约占10%，均自Ⅰ、Ⅱ形转化而来。临床表现，症状出现一般在2年后才可发展成此型，可逐步发病也可突发，多有严重的全身和呼吸肌障碍，多见合并胸腺增生、胸腺瘤，死亡率较Ⅲ形相对较低。

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