支气管扩张：你不得不知的抗生素选择 支气管扩张症：需要更多的关注和研究

　　支气管扩张：你不得不知的抗生素选择

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高。尽管支扩在所有年龄段、各种族和不同性别中均可发病，但其发病率随着年龄的增长而增加。

　　无论是慢性期还是急性加重期，抗生素的治疗必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或MRSA时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　慢性期的抗生素治疗

　　1. 大环内酯类

　　4项大型的临床研究（3项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗6个月，用药剂量为500mg，每周3次，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了62%。

　　长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少2次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。所有考虑采用长期大环内酯类药物治疗的患者均应行痰分枝杆菌培养，以排除NTM感染。同时，应通过病史和心电图检查来排除QT间期延长的心脏疾病。

　　2. 靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6-84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。

　　因此，标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。多项研究均探讨了吸入抗生素在支扩患者中长期应用的疗效。

　　近期一项为期1年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项II期临床研究发现，连续28天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　总而言之，吸入抗生素作为存在G-菌感染的支扩患者的长期治疗前景光明，或可对特定患者有显著疗效。不过，对接受吸入抗生素治疗的支扩患者需进行密切和谨慎的随访。

　　4. 静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。一项纳入了19例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔8周行一次为期14天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10-21天。当患者出现严重感染引起的急性加重时，明确感染的病原体尤为重要。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或MRSA则患者需要静脉用抗生素治疗。

　　多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10-14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。C-反应蛋白水平也可以用于评估急性加重期的治疗效果。

　　清除细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和MRSA感染，就应尝试清除相应的病原菌。以这些病原菌为靶点的强力抗生素治疗或可清除这些病原菌。

　　一项纳入了30例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星+3个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在24例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了15个研究中心，共2000例支扩患者的研究中，约34%的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染G-或G+菌。

　　依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染NTM和其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗G-或G+菌感染疗程为2-3周，疗程结束后评估临床疗效。

　　若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　要点总结

　　抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。

　　抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案。

　　1. 现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。

　　2. II期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。

　　3. 部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。

　　4. 尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

　　支气管扩张症：需要更多的关注和研究

　　支气管扩张症(支扩症)自1819年首次由法国学者Laennec[1]描述，其特征性症状包括慢性咳嗽、咯黏液或脓性痰液及咯血等[2,3]。支扩症属于肺结构破坏性疾病，一旦形成则不可治愈。尽管临床上比较常见，但相关的研究远远滞后于其他肺部疾病。从临床的角度认识一种疾病需要了解其发病率、发病危险因素、发病机制、对患者的影响及合理的治疗方案等，但支扩症的这些问题缺乏足够的研究数据。

　　支扩症到底是少见病还是常见病？根据欧盟的定义[4]，患病率低于5/万的疾病属于少见病，但支扩症的患病率缺乏系统数据。近期欧美国家对当地的支扩症流行病学进行了深入的研究。Ringshausen等[5]报道德国支扩症的患病率约为67/10万，年龄>75岁人群的患病率更高(达228/10万)。英国Quint等[6]报道，男性中支扩症的患病率自2004年的350.5/10万增加至2013年的566.1/10万，女性支扩症的患病率自2004年的301.2/10万增至2013年的485.5/10万。患病率的增加到底是因为诊断方法(包括胸部高分辨率CT)的进步还是该病发病率的实际增长？目前难以找到明确的答案。在亚洲乃至中国，支扩症的患病率如何？目前仍缺乏大样本多中心的研究数据。有学者认为在亚洲国家非囊性纤维化支扩症的患病率可能远高于欧洲国家：Kwak等[7]曾对韩国1 409名23～86岁的成人进行胸部CT检查，发现支扩症的患病率为9.1%(即9 100/10万)，男性多于女性(11.5%，7.9%)，患病率随年龄增加而升高。我国支扩症的研究现状显著滞后，至今尚缺乏流行病学研究结果。但据不同医院呼吸专科门诊或住院的接诊数量估算，支扩症的发病率远比想象的高。周玉民等[8]通过初步问卷调查发现，中国的支扩症发病率可能高达1.0%(即100/10万)，但依据临床表现诊断支扩症有可能显著低估了实际的患病率。尽管如此，按照1%的患病率和我国目前的人口总数推算，我国现有支扩症患者1 000万～2 000万，我国是个毫不夸张的"支扩症大国"。

　　支扩症对患者有多大的影响？支气管扩张对患者的影响是多方面的，包括呼吸道细菌和(或)病毒感染[9,10,11]的风险增加，气道慢性炎症导致气道和肺结构破坏[12]，容易出现咯血和肺功能损害(包括限制性、阻塞性、混合型通气功能障碍，弥散功能下降[13]，运动耐量受损[14]及气道阻力增高[15])等。与慢阻肺相似的是，支扩症患者可能会经历不同程度的肺部病情急性加重，这将大大加重患者的经济负担，甚至可能导致死亡[16]。支扩症对患者健康状况也有不同程度的影响，睡眠障碍、焦虑与抑郁[17,18]等共患病的发生率显著增加，严重影响患者的生活质量。因此，支扩症是严重影响全人类健康的慢性呼吸道疾病，需要临床医生，特别是呼吸科医生多加关注。

　　加深对支扩症的认识，应深入开展相关研究。尽管目前多数学者认同"感染－肺部损害－反复感染"的恶性循环学说[19]，但为什么某些患者感染后会发展成为支扩症，而其他人则不会发病？遗传易感因素、气道扩张的形成机制等众多的问题所知甚少。疾病进展的规律、不同的临床表型和内因型对疾病的进展和治疗的反应有何影响、急性加重期(至少24 h出现以下3种症状的显著恶化：咳嗽频率显著增加、痰量显著增加、痰脓性增加或不易咯出、新发咯血或咯血量显著增加、体温超过38 ℃、疲乏、喘息、气促、活动耐量下降、X线胸片或CT提示肺部浸润影显著增加)[3]和稳定期(至少4周内呼吸道症状不超过正常日间变异范围)如何优化治疗等问题，期待深入的研究探索。

　　目前，无论从国家科技发展计划、中华医学会或医院的层面，支扩症都不是重点的研究方向。支扩症的疾病负担与"未知的问题"与其被重视的程度存在巨大差距。可喜的是，我国一些在呼吸疾病领域领先的医院开始重视支扩症的研究探索。虽然目前滞后于西方国家，但早在20世纪90年代我国香港大学的Tsang等[20]和Ip等[21]学者已经对支扩症进行了系列的临床研究，结果发表在《美国呼吸与危重症监护杂志》和《胸腔》等杂志，数据也不断地被不同国家和地区的作者广泛引用。自2010以来，我国关于支扩症的临床研究报道不断增加，研究内容涉及支扩症的病因谱[3,22]、气道炎症、体重指数[23]、细菌谱[9,10,24]、病毒谱[17]、肺功能损害[13,14,15]、气道酶谱[12]、不同治疗方法(抗生素、手术、气道引流等)对支扩症的疗效[25]、支扩症患者同时存在上下气道疾病的可能性[26]、临床分型[27,28]等，这不仅在我国现阶段为临床实践提供了宝贵的资料，而且向世界展示了我国在研究支扩症方面所作出的努力与决心。

　　随着胸部高分辨率CT的普及应用，支气管扩张的诊断拥有了比较方便的工具。微生态研究方法的进步，有助于支扩症气道结构破坏与感染相互作用的探索。气道局部炎性介质谱和免疫指标检测方法的进步也将会有助于深入认识支扩症的气道炎症变化。利用这些新的技术深化支扩症的研究探索，其研究结果将会为支扩症的预防、稳定期和急性加重期的个体化治疗指明方向并提供学术依据。

　　我国在支扩症领域的研究不乏优势。首先，由于种族的差异，我国支扩症患者的病因并非仅为囊性纤维化，而高加索人的主要病因是囊性纤维化相关支扩症。其二，我国的病例资源丰富。其三，我国近年的科研投入在不断增加。国家临床研究中心的体系建设有利于多家医院的联合，建立统一规范的大数据平台，这将为今后开展流行病学研究与临床试验提供宝贵的资源。如果能够充分利用这些资源，将有可能阐明我国支扩症的发病危险因素，尤其是我国是否也存在囊性纤维化患者及其确切的患病率等问题。在气道病原学、炎性介质谱及临床药物治疗研究等方面，我国也有相应的研究基础。鉴于支扩症与慢阻肺均表现为慢性咳嗽、咳痰等症状以及气流受限的肺功能特征，不少研究者提出了支扩症－慢阻肺重叠综合征的概念。考虑到我国慢阻肺较高的患病率，今后对支扩症－慢阻肺重叠综合征的机制学研究将有助于寻找更有针对性的治疗靶点[29]。此外，探索支扩症的动物模型也将为支扩症的研究提供新的方法学平台。

　　本期《中华结核和呼吸杂志》的重点内容为支扩症，多位专家学者参与了组稿。针对我国支扩症的研究现状、疾病评估、抗生素的局部应用、支扩症与其他疾病的关系和支扩症的咳血问题等进行系列报道，将有助于提高对支扩症的认识和重视程度，有可能启动我国在支扩症领域的研究和对临床被忽略的常见气道疾病的认识，提高诊治水平，为支扩症的防治作出更大的贡献。

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