胸腺瘤伴重症肌无力，如何麻醉 胸腺瘤的诊断与内科治疗

　　胸腺瘤伴重症肌无力，如何麻醉

　　1、病例介绍

　　患者，女，66岁。因右眼睑下垂3个月，心累气紧3天入院。术前诊断：胸腺瘤伴重症肌无力。既往自述身体健康。查体：神智清楚，合作。T36.5℃，P78次/分，R20次/分，BP170/100mmHg。右眼睑下垂，双肺未闻及异常，心率78次/分，心律齐，心前区及各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，肝脾未及，双下肢不水肿，骨骼肌肌张力正常，病理征阴性。

　　辅查：CT示前纵隔软组织占位灶，多系胸腺肿瘤。术前检查：ECG示正常心电图，心率78次/分，血型O型，Hb141g/L，PT14.3秒。肝肾功能正常，电解质正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。

　　术前30min肌注阿托品0.5mg。患者进入手术室。入室时患者大致正常，P85次/分，R20次/分，BP170/100mmHg，氧饱和度99%。口腔及呼吸道分泌物少。心肺听诊未闻及异常。给予咪达唑仑3mg，芬太尼0.1mg，依托咪酯18mg，顺式阿曲库铵14mg诱导病人。病人仰卧位给氧去氮3min，气管插管（ID7.0软管），插管顺利。静吸复合麻醉维持麻醉。机控呼吸，患者改右侧卧位，开始手术。

　　麻醉诱导后血压降至110/70mmHg，手术期间氧饱和度维持于98%～100%，心率60～80次/分。术中失血200ml，术中血容量不足，血压降至80/52mmHg，经采取输血补液等处理措施后BP维持在110/75mmHg左右，心率80次/分左右，氧饱和度100%，生命体征较平稳。手术过程中未追加肌松药，加吸入麻醉药维持至术毕。手术时间3小时余。

　　术毕吸引呼吸道分泌物后，给予肌松药拮抗药（新斯的明2mg＋阿托品1mg复合液）。患者有自主呼吸，但是潮气量小频率高，观察5min后再次给予拮抗药（新斯的明1mg＋阿托品0.5mg），患者肌力基本恢复，拔出气管导管，患者血压心率平稳，氧饱和度96%，送入苏醒室观察。术后第二天进行术后麻醉回访，患者无麻醉并发症，无不良反应，待痊愈后出院。

　　2、讨论

　　重症肌无力是一种神经兴奋传递功能障碍，合并骨骼肌无力的慢性病。目前较为明确是神经接头突触前神经末梢处发生功能和形态异常。多数研究者认为重症肌无力是一种自身免疫病，以胸腺为主的免疫反应异常可能是肌无力的重要原因。临床症状主要为上睑下垂、斜视等。当全身肌肉受累时，变现为四肢无力、呼吸不畅。横纹肌极易疲劳，晨轻暮重。

　　对于此病患者，麻醉医生术前应对病情有充分了解，了解肌肉软弱的程度以及对新斯的明的反应，以便掌握术中用药量。麻醉前用药以剂量小、能镇静、又不抑制呼吸为原则。病情较轻者可用适量苯巴比妥、哌替啶或地西泮；病情重者镇静药宜减量或不用。为抑制呼吸道分泌物及预防抗胆碱酯酶药副作用，应常规用阿托品。麻醉的关键在于防治呼吸危象。

　　麻醉方式以对机体影响小、副作用小的局麻或椎管内麻醉为妥。胸腺手术以全麻为妥。应尽量采用清醒气管内插管；或在小剂量镇痛、镇静药配合表面麻醉下完成插管。琥珀胆碱为本症唯一可安全采用的肌松药，但仍可能因脱敏感阻滞而出现延迟性呼吸抑制副作用。重症肌无力的病人对非除极肌松药呈高敏性，只需要通常计量的1/5～1/4。吸入麻醉药的神经肌接头阻滞强度依次为异氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亚氮，可加重肌无力的程度。麻醉性镇痛药都有呼吸抑制副作用，应慎用。

　　抗生素均有神经肌接头阻滞作用，应避用。降压药六甲胺、单胺氧化酶抑制剂等均增强非去极化肌松药，应慎用。利尿药促使血钾降低，可加重肌无力。综上所述，MG是一种获得性自身免疫性疾病，患者平时活动量少，心血管储备功能一般较差，对麻醉耐受性差，尤以麻醉术后容易发生呼吸衰竭，所以麻醉管理中尤应注意。麻醉前准确估计病情，做好充分准备，使病人处于最佳状态，降低手术和麻醉的危险性，针对容易发生呼吸衰竭的原因采取相应措施，尽量减少麻醉手术刺激致肌无力危象，避免乙酰胆碱酯酶药过量致胆碱能危象，注意麻醉药物的残余作用等。

　　此例病人于诱导是给予非除极化肌松药14mg，基本接近于其他未患重症肌无力的患者，并未使用通常计量的1/5～1/4，患者苏醒时间较一般病人晚5min～10min，但是对新斯的明敏感度尚可，在手术结束时，拔除气管导管后送入苏醒室观察，半小时后肌力恢复，送回病房。此病例说明对新斯的明敏感度尚可的患者，可以酌情使用非除极化肌松药进行麻醉诱导，做好麻醉前充分的准备，可以进行常规麻醉，但是一定要严密观察术中以及术后的肌力恢复情况。

　　胸腺瘤的诊断与内科治疗

　　胸腺瘤/胸腺癌来源于胸腺上皮，有别于胸腺非上皮来源的肿瘤, 如淋巴瘤、精原细胞瘤、脂肪瘤等。其通常位于前上纵隔，然而纵隔的其他区域、颈部、肺门、甲状腺、肺或胸膜也可出现胸腺瘤。大多数胸腺瘤患者为40-60岁，中位发病年龄为45岁，并且稍微以男性患者为主。胸腺瘤发病率低，约为0.15/10万，占纵隔肿瘤的20%左右，在所有恶性肿瘤中约占0. 2% ～1. 5%,多位于前上纵隔，约占成人前上纵隔肿瘤的50%。

　　胸腺肿瘤往往与多种自身免疫综合症相关，如重症肌无力。胸腔播散是胸腺肿瘤独特的生物学行为，且存在组织学异质性。自1901年Laquer等首先报道1例伴重症肌无力（MG）的胸腺瘤患者后,1910 年德国的Von haberer进行了首例胸腺瘤切除术。目前主要治疗方法包括手术、放疗、化疗及靶向治疗。胸腺瘤的治疗以手术为主，手术完整切除后的胸腺瘤复发率为10%-30%；不完全切除或者仅做活检的侵袭性胸腺瘤术后放疗地位已经明确；30%的患者确诊时即为进展期胸腺瘤，包括侵犯邻近脏器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外脏器的转移。对于进展期胸腺瘤，化疗可降低肿瘤负荷为后续手术或放疗创造机会，减少远处转移，提高患者生存率。研究表明胸腺瘤对某些细胞毒性化疗药物较为敏感，而胸腺癌对这些药物的敏感性较胸腺瘤差。以铂类为基础的化疗有一定作用。近年来，不少研究机构对胸腺肿瘤的分子特征进行了研究，以期找到新的个体化靶向治疗靶点和更好的预后分子标志。目前，针对胸腺肿瘤的分子靶向治疗多为个案报道和小样本的研究。

　　病理分类

　　对于体质状况良好、肺部病灶控制稳定、无其他器官转移，脑转移病灶为单发，尤其是有脑转移症状（如：颅高压、脑疝等）或者合并糖尿病或者脑转移瘤出血的患者，首选根治性手术切除治疗，这样可以快速减轻症状，提高生活质量，同时可明确病理。部分脑转移灶小于等于3个的患者也可以行根治性手术切除治疗，术后病灶局部控制率可与单发脑转移灶相似。另外，对于病灶太大不易根治切除的患者，可以行减瘤手术减轻症状；对于急性颅高压者，也可以予以急诊减症手术。有研究结果显示：手术切除脑转移瘤后，中位生存期达15.1-18.68月，但是单纯手术治疗往往局部复发率高，手术联合全脑放射治疗（WBRT）能够预防脑转移瘤的复发，手术部位2年复发率可从59％降至27％，新发病灶2年复发率可从42％降至23％。

　　立体定向放射外科（SRS）

　　现广泛使用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)对其进行的分类：

　　A型(髓质型胸腺瘤)：组织学上由非恶性的梭形细胞和少量淋巴细胞组成，镜下见梭形/卵圆形肿瘤上皮细胞均匀分布，缺乏核异型性；

　　AB型(混合型胸腺瘤)：肿瘤由具有A型胸腺瘤特征的局限小灶和富含淋巴细胞的局限小灶混合而成；

　　B1型(皮质为主型胸腺瘤)：肿瘤表现为类似于正常功能胸腺样组织，即由与正常胸腺皮质无法区别的膨大区和与其相连的近似胸腺髓质的区域组成，镜下可见含空泡状核和小核仁的上皮细胞及丰富的淋巴细胞群；

　　B2型(皮质型胸腺瘤)：一种淋巴细胞为主型胸腺瘤，大量的淋巴细胞背景中，散在分布着空泡状核的圆形细胞；镜下在可见饱满的带有囊状核及清晰核仁的肿瘤细胞，血管周围区域正常；

　　B3型(分化良好的胸腺癌)：肿瘤主要由圆形或多角形、轻中度异型的上皮细胞组成，其间夹杂少量淋巴细胞和鳞状化生灶；

　　C型(胸腺癌)：组织学呈恶性表现，由高度异型性细胞组成，其细胞结构特征与胸腺器官不同，而与其他器官中所见的癌类似。尽管其基质可见许多淋巴细胞，但它们是B细胞和成熟T细胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴细胞根据组织学形态的不同，分为鳞癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌（癌肉瘤）、透明细胞癌、基底细胞样癌、黏液表皮样癌、小细胞癌、鳞状小细胞癌、腺癌、腺鳞癌及类癌。

　　临床分期

　　胸腺肿瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期主要依赖于原发肿瘤的范围以及是否存在对毗邻结构的侵犯和/或播散。MASAOKA 分期系统是当今应用最广泛的分期标准。该标准是1981年Masaoka总结的分期方案，其与预后有明显的相关性。

　　1994年Masaoka修订分期：

　　I期：肉眼所见，完整的包膜，显微镜下，包膜未受侵；

　　IIa期：显微镜下见包膜受侵；

　　IIb期：肉眼所见，周围脂肪组织或纵隔胸膜受侵；

　　III期：肉眼所见，邻近器官受侵（如心包、大血管或肺）

　　a期：没有侵犯大血管，

　　b期：侵犯大血管；

　　IVa期：胸膜和（或）心包播散；

　　IVb期：淋巴系统或血行转移。

　　数项大型病例系列研究表明，使用Masaoka系统分期与生存率密切相关：Ⅰ期5年总体生存率约为94%-100%；Ⅱ期5年总体生存率约为86%-95%；Ⅲ期5年总体生存率约为56%-69%；Ⅳ期5年总体生存率约为11%-50%。

　　临床表现

　　胸腺瘤的临床表现各异，主要分为三种形式：

　　第一，患者无症状，在体检行胸部影像学检查时偶然发现。多数胸腺瘤生长缓慢，30%-50%的胸腺瘤患者可无症状，多在偶然的体检X线片检查时发现。

　　第二，局部(胸部)症状为主要临床症状。胸腺瘤通常局限于胸腺及其周围器官，前纵隔肿块引起的胸部症状与肿瘤大小以及其对邻近器官的影响有关，常见的表现有咳嗽、胸痛、呼吸困难，也可见吞咽困难、声音嘶哑、喘鸣、霍纳综合征、上腔静脉综合征等。此外肿瘤胸腔内播散导致的胸膜腔积液或心包积液亦可引起相关的局部症状。此外，少数侵袭性强的肿瘤还可引起全身症状，如发热、体重下降、食欲减退、盗汗等。

　　胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵袭性，大多数这类患者常常表现为纵隔结构侵袭的临床表现，可表现为咳嗽、胸痛、膈神经麻痹或上腔静脉综合征。胸腺瘤转移通常发生在胸腔内(胸膜、肺、心包)，而胸腺癌转移则可能发生在远处(肝脏、骨、脑部、腹部)以及胸腔，约7%的患者在就诊时，有胸外转移的相关症状，常见转移的部位有肾脏、胸外淋巴结、肝脏、脑、肾上腺、甲状腺和骨。

　　第三，以副肿瘤综合征为主要表现。胸腺瘤与多种副肿瘤性疾病有关，其中最常见的是重症肌无力，约见于大约30%-40%的病例。

　　治疗

　　对于不同分期的患者，具体临床治疗策略如下：

　　Ⅰ期 — 患者首选手术治疗。对于无包膜浸润的胸腺瘤患者，根治术后复发的风险较低，术后无需行放疗或化疗。但该类患者需每年行胸部影像学检查(CT或MRI)来复查，定期随访以排除复发。

　　Ⅱ期 — Ⅱ期定义为镜下(ⅡA)或肉眼可见(ⅡB)的肿瘤侵透包膜。术后治疗策略取决于手术切除的范围和有无其他高危因素。对于肿瘤完整切除且切缘阴性(R0)的患者，如果术后病理提示存在高危因素（病理分期为ⅡB期、切缘较窄、WHO分级病理类型为B型、肿瘤与心包粘连），为了降低复发风险，应该考虑术后放疗。ⅡA期疾病且无其他高危因素的患者术后通常不需要任何治疗。但对于术后病理标本提示镜下(R1)或肉眼(R2)切缘不净的患者，需要术后辅助化疗。对于胸腺癌患者，虽然证据较弱，但可能要在放疗基础上联合全身化疗。

　　Ⅲ期 — Ⅲ期定义为肿瘤侵犯心包或肺、伴或不伴大血管侵犯。Ⅲ期患者应该考虑多学科治疗，可能的治疗策略包括新辅助放化疗后手术，术后辅助化疗或术后放化疗。1、对于Ⅲ期疾病患者，应该尽量争取手术机会。手术可在初诊时或新辅助治疗后进行，手术的目标是完全切除肿瘤且切缘阴性。由于存在复发的风险，完全切除后应进行辅助放疗。2、如果术中发现无法完整切除，则应最大程度地减瘤然后行术后放疗。由于可能损伤呼吸功能，应该避免双侧膈神经切除。3、新辅助化疗常用于提高完全切除的机率。新辅助化疗前，尽量完善穿刺活检明确病理诊断。尚不确定新辅助化疗的最佳时机、持续时间及药物。新辅助化疗后患者应该再次接受评估，以明确肿瘤是否可切除。如果病变可切除，患者应进行手术，可能要联合术后放疗。如果仍无法切除，可考虑放疗联合化疗。

　　Ⅳ期 — 对于有广泛胸膜和/或心包转移的患者及手术无法切除的患者，目前推荐内科治疗。但对于部分IVa期患者仍有根治性切除机会，术前可先行新辅助化疗，后续根据治疗效果选择合适的手术，具体治疗策略参见Ⅲ期患者。日本名古屋大学的 Yano等进行了一项回顾性研究，发现扩大根治性性手术切除可使 Masaoka IVa 期胸腺瘤患者获益，胸膜转移结节数影响其完全切除率。该回顾性研究共纳入了 1991 年至 2010 年日本 32 家医院的 2835 例胸腺瘤患者，其中 136 例出现胸膜转移并接受了手术切除，研究结果显示，少量胸膜转移结节（≤10 个）利于完全切除，且预后也较大量胸膜转移结节（>10 个）好，接受完整切除的患者预后也比姑息切除患者的预后好。所以如果胸膜是胸腺瘤的唯一转移部位，积极的多学科治疗仍然可行并且可能实现疾病的长期控制。

　　化疗

　　对于进展期胸腺瘤，化疗的作用有两点，第一是降低肿瘤负荷为后续手术或放疗创造机会，其次是减少远处转移，提高生存率。化疗后复发或进展的患者，可进行二线治疗。尽管胸腺癌发病率很低，但诊断时多已是晚期，全身性治疗尤为重要。对于局部进展期胸腺瘤，化疗是治疗的重要组成部分，常采用化疗联合局部治疗的模式，如术前化疗后手术、手术联合术后化疗或同步放化疗。对于进展期或已发生远处转移的胸腺瘤患者，化疗是姑息性治疗，可改善肿瘤相关症状，延长肿瘤控制时间，以期延长患者生存期，提高患者生活质量。由于侵袭性胸腺瘤患者手术治疗后生存率较低，尤其是在次全切除术后或存在术后残留病灶的患者，即使接受纵隔放疗，疗效仍不令人满意；因此，化疗在侵袭性胸腺瘤治疗中所起的作用正日益受到重视。近来国外已开展将手术切除前、后辅以化疗作为胸腺瘤的治疗，有较高的疗效和完全缓解率。多项研究的结果分析显示，有效的术前化疗使III期患者肿瘤完全切除率由单纯手术的50％提高到72％，5年生存率也从65％提高为78％。因此对Ⅲ期～Ⅳ期侵袭性胸腺瘤应行化疗，对术后判断为Ⅱ期及其以上的胸腺瘤患者应辅以术后辅助性化疗，以减少复发。1995年Cowen等研究结果表明，预后不良与以下四个因素有关：（1）出现纵隔压迫症状；（2）未施行化疗；（3）年龄小；（4）分期为Ⅲ期以上者。因而化疗可以作为III、IV期患者术后的辅助治疗。术前化疗可使肿块缩小从而提高手术切除率。对于晚期不能手术，或复发、转移的患者可作为姑息治疗。目前，对于出现复发或转移的Ⅲ～Ⅳ期患者的治疗，国际上普遍采用化疗，均认为化疗可使部分患者肿瘤得到缓解，并使生存时间得到延长。

　　化疗是不可切除性或转移性胸腺瘤或胸腺癌患者的首要姑息治疗方式。多项研究结果支持以顺铂为主的联合方案作为晚期或复发、转移的恶性胸腺瘤的首选治疗方案。尽管顺铂(DDP)的单药有效率经ECOG组织的多中心随机研究观察仅10%，中位生存期仅76周，然而临床上用含顺铂的联合化疗方案治疗手术、放疗后进展或出现远处转移的病例，多可取得满意疗效。有报道以顺铂(DDP)为基础的联合化疗能明显提高疗效．总有效率为84 %，而不含DDP 者为58% 。疗效与DDP剂量相关，小剂量DDP(50 mg/m2 )疗效不明显。一线治疗可选择方案包括：环磷酰胺/多柔比星/顺铂、环磷酰胺/多柔比星/顺铂/泼尼松、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/顺铂、依托泊苷/顺铂、依托泊苷/异环磷酰胺/顺铂、紫杉醇/顺铂。二线治疗可选择的药物：依托泊苷、异环磷酰胺、培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、奥曲肽联合或不联合泼尼松。

　　虽然胸腺瘤和胸腺癌的起源肿瘤细胞相同，但胸腺癌更具侵袭性，化疗的效果也较差，发生远处转移的可能性高。B1型胸腺瘤的10年生存率能够达到 95%，而胸腺癌的 5 年生存率仅为 30%-50%。研究显示，以铂类药物为基础的化疗方案治疗胸腺癌，虽然试验例数都较少，但 55%-90%的患者获得客观缓解，5年生存率为 30%-55%。而对于铂类化疗失败的患者，目前仍没有标准治疗方案，常用于二线治疗的药物有很多种，包括：依托泊苷、异环磷酰胺、培美曲塞、奥曲肽、5-氟尿嘧啶加亚叶酸、吉西他滨和紫杉醇。由于预后差，胸腺癌缺乏全身性治疗方法的困境现状更为突出，一些靶向治疗药物的疗效也不尽如人意。

　　Loehrer等采用CAP方案化疗，在30例手术未能切除的局限期恶性胸腺瘤患者，具体方案为DDP50mg/m2静脉滴注，第1天；CTX0.5/m2静脉推注，第1天；ADM50mg/m2静脉推注，第1天；3周为1周期，化疗2～4周期，病情缓解或稳定者予以胸部放疗(54Gy)。结果显示，完全缓解(CR)3例，部分缓解(PR)l2例，总有效率(CR+PR)69.6％，中位生存期38个月。5年生存率32％ 。未见明显毒副作用。作者认为，CAP方案化疗加放疗可提高患者生存期，是局限期未能切除的恶性胸腺瘤较理想的方案。

　　Giaccone等用PE方案（DDP+VP-16)治疗了16例晚期或复发性恶性胸腺瘤。具体方案为DDP 60mg/m2 静脉滴注，第1天；VP-16 120mg/m2静脉滴注，第1、2、3天，3周为1周期，每个患者平均化疗6个周期。结果显示：CR5例，PR4例，有效率56.3％，中位无瘤生存期及生存时间分别为2.2年、4.3年。该方案毒副作用不大，主要为白细胞降低、恶心、呕吐、脱发，患者可耐受，可见PE方案不失为恶性胸腺瘤的有效化疗方案之一。

　　Fornasiero等采用由阿霉素(ADM )、DDP、 长春新碱(VCR)、环磷酰胺(CTX)组合的ADOC方案(DDP 50mg/m2  dl，ADM 40mg/m2  dl，VCR 0.6mg/ m2 d3，CTX 700mg/m2 d4，21天一周期)治疗37例晚期浸润型胸腺瘤，RR91.8%，CR43%，16例CR患者中7例随后接受根治手术达到病理CR(PCR)，中位生存期15个月。Koizumi等报道一组8例胸腺癌患者应用ADOC方案化疗，总临床有效率为75%，中位生存期19个月。

　　2001年Loehrer等报道了应用VIP方案治疗34例晚期胸腺瘤及胸腺癌患者，依托泊苷(VP-16) 75mg/m2 dl-4，异环磷酰胺(IFO) 1.2g/m2 dl-4, DDP 20mg/m2 dl-4, 21天为一周期，化疗4周期。可评价疗效者28例，无CR 病例，PR9例, 总有效率(CR+PR)32％，中位至进展时间11.9个月,中位生存期31.6个月,1年和2年生存率分别为89%和70%，毒副反应可耐受。因而认为VIP方案适合用于晚期胸腺瘤及胸腺癌患者。

　　日本的研究显示CODE（DDP+VCR+ADM+VP-16）方案在12例晚期胸腺癌患者中的疗效，PR9例,PD1例，总有效率42％，中位生存期46个月，1年和2年生存率分别为80%和58%，毒副反应轻微。2007年日本Yokoi等报道应用CAMP方案：顺铂、阿霉素、甲基泼尼松龙，治疗14例晚期侵袭性胸腺瘤患者，有效率高达92.9％,5年和10年生存率皆为80.7%。

　　2006年ASCO报道了培美曲塞治疗复发性胸腺瘤或胸腺癌的 II 期临床试验，23例患者中CR2例，PR2例，PD5例。从而认为对于以前曾经多次治疗过的复发性胸腺瘤患者，培美曲塞是一种非常有效的药物。在美国的一项协作组研究中，29例转移性或进展性胸腺瘤患者接受了CAP方案(顺铂、多柔比星加环磷酰胺)化疗。总体缓解率和完全缓解率分别为50%和10%，中位生存期为38个月。

　　通常胸腺癌的缓解率要低于胸腺瘤，但目前发表的临床研究仅纳入了很少的胸腺癌患者。目前认为治疗胸腺恶性肿瘤有效药物有：顺铂、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇、皮质类固醇等。研究显示胸腺恶性肿瘤应用含铂类化疗方案的患者缓解率及远期生存率优于使用非铂类方案的患者。

　　靶向治疗

　　近年来，一些研究报道了胸腺瘤中的分子转变，提示也许可以在有选择的患者中应用靶向治疗。生物靶向治疗以其针对性强、副作用小等优势，逐渐应用于晚期胸腺肿瘤的治疗，并使部分患者临床获益。与胸腺瘤相关的基因有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、Kit、K-ras、Bcl-2、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和肿瘤侵袭因子等，为靶向治疗提供了分子基础。

　　近年来，多项研究发现KIT基因在60% ～ 88% 的胸腺癌组织中高表达，而在胸腺瘤组织中表达率仅为0 ～ 23%。c-kit属于生长因子受体类原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。在胸腺癌中c-kit过度表达较常见，但在胸腺瘤中较少见。有研究显示20名胸腺瘤及15名胸腺癌患者经免疫组化检测，其中5%（1/20）胸腺瘤患者c-kit阳性，73%（11/15）胸腺癌患者c-kit阳性。伊马替尼是一种口服靶向抑制c-kit等的多激酶抑制剂。Salter等报告了一项伊马替尼治疗c-kit或PDGFＲ表达阳性胸腺癌患者的前瞻性临床研究结果，共入组11 例患者，无有效病例，3例( 27%) SD，中位疾病稳定时间为6个月。Giaccone等报告了伊马替尼治疗2例B3型胸腺瘤和5例胸腺癌的临床试验，无有效病例，2 例( 29%) SD，5例PD。中位疾病进展时间为2个月，中位生存时间为4个月。

　　目前，多项研究证实表皮生长因子受体（EGFR）过度表达在胸腺瘤和胸腺癌中很常见，但EGFR突变很少见。而在胸腺瘤患者中EGFR的表达高于胸腺癌患者。EGFR靶向药物的疗效往往与EGFR基因突变关系更为密切。由于胸腺肿瘤中EGFＲ突变的发生率很低，故而EGFＲ分子靶向药物( 吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗等) 在胸腺瘤中疗效不佳。Kurup等报道了吉非替尼治疗26例患者（19例胸腺瘤，7例胸腺癌）的II期临床研究，PR 1例，SD15例，无完全缓解患者。中位肿瘤进展时间为4个月（1个月-17个月）。Palmieri等报道2例EGFＲ高表达的胸腺瘤患者应用西妥昔单抗治疗后近期疗效达PR; Farina等报道1例EGFR高表达的B2型胸腺瘤患者应用西妥昔单抗治疗6个月，近期疗效为PR。

　　组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase，HDAC) 参与组蛋白的翻译后修饰，从而影响DNA的包装和染色质重塑。HDAC抑制剂通过改变基因表达模式，导致细胞分化、生长停滞，和/或肿瘤细胞凋亡。有报道HDAC抑制剂Belinostat在治疗转移性胸腺瘤患者中有效。II期临床研究显示，在21例可评价疗效的患者中，2例PＲ( 均为胸腺瘤)，13 例SD，6 例PD。目前正在进行Belinostat联合化疗治疗晚期或复发的胸腺瘤的临床研究。

　　生长抑素（somatostatin, SST）受体属于G蛋白偶联受体超家族，在很多肿瘤中表达，包括胸腺上皮肿瘤。奥曲肽是一种八肽生长抑素类似物，对选择性的SST亚型受体（SST2）有高亲和力，可能通过阻断胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）或抑制VEGF，发挥在胸腺上皮细胞中的体外抑制作用。东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）进行的一项奥曲肽（或者联合泼尼松）治疗晚期、无法切除、奥曲肽显像阳性的胸腺肿瘤患者的II期研究显示奥曲肽与泼尼松联合可作为治疗复发或转移的晚期胸腺瘤的新方法。38名患者接受奥曲肽0.5mg皮下注射，每日三次，2月后如病情进展则退出治疗组，如治疗有效则继续奥曲肽单药治疗，如病情稳定则行奥曲肽联合强的松0.6mg/kg口服，每日一次治疗。接受奥曲肽单药治疗的38名患者中4例部分缓解(PR)占10.5%。其中21人行奥曲肽与泼尼松联合治疗，2例达完全缓解(CR)，6例部分缓解（38%）。全组总的有效率为31.6%（12/38）。联合治疗组的患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)较好，患者获得了更好的生活质量和更长的生存期。

　　胸腺癌与胸腺瘤患者中IGF-1受体（IGF-1 receptor, IGF-1R）有较高表达水平， Cixutumumab 是一种人源化的抗体，通过高亲和性地结合于IGF-1Ｒ 阻断受体及有效介导受体内化和降解，抑制受体活化和信号转导，从而抑制肿瘤生长。Rajan等报道了Cixutumumab治疗49例胸腺上皮肿瘤（37例胸腺瘤，12例胸腺癌）的II期临床研究结果：37例胸腺瘤患者中5例PR，28例SD，4例PD。12例胸腺癌患者中无PR，5例SD，7例PD。

　　胸腺癌患者血清中可检测到高浓度的血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-Fibroblast growth factor,b-FGF)。据报道，80% 的胸腺癌中发现 KIT 过表达，10% 的这类病例携带编码该受体的基因突变型。胸腺上皮细胞可见 PDGF 和 PDGFRα的过表达。有研究曾经提示，以 VEGF、KIT 和 PDGF 为治疗靶点的药物可能对胸腺上皮癌有疗效。Strobel等报道了舒尼替尼治疗4例胸腺癌患者，其中3例有效。有记录显示胸腺上皮肿瘤患者出现一定程度的免疫功能障碍，免疫监视异常可能导致肿瘤发生和肿瘤进展。据报道，舒尼替尼可调节免疫细胞从而提高T细胞功能，并且逆转免疫抑制作用。

　　Thomas等进行了舒尼替尼治疗胸腺上皮肿瘤的 II 期临床试验，旨在探讨舒尼替尼对于接受过至少一种铂类药物化疗后疾病进展的胸腺上皮肿瘤患者的疗效。这项试验开展于 2012 年 5 月 15 日－2013 年 10 月 2 日期间，入选患者既往接受过至少一种含铂类方案的药物化疗后疾病进展，患者每日一次口服50mg舒尼替尼，6 周为一周期（即治疗 4 周停药2周），服药直到肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应。该研究共入组41例患者，其中胸腺癌25例，胸腺瘤16例。1例胸腺癌入组后经确认未符合入选标准，故没有按方案进行治疗。1 例接受治疗的患者由于死亡而未能评价。试验的中位随访期为 17 个月。23 例能够进行评估的胸腺癌中，6例部分缓解，15例疾病稳定，2例进展。16例胸腺瘤中，1例部分缓解，12 例疾病稳定，3 例进展。常见的Ⅲ、Ⅳ度治疗相关毒副反应为淋巴细胞减少症（8 例）、乏力（8 例）和口腔粘膜炎（8 例）。5 例患者出现左心室射血分数（LVEF）下降，其中3例为Ⅲ度毒副反应。治疗期间死亡患者3例，其中1例患者死于心脏骤停，可能与治疗相关。研究认为，舒尼替尼在胸腺癌治疗中表现出抗肿瘤活性，需要进一步研究以确定可能的有关生物标志物。该研究系首个靶向治疗对复治胸腺癌患者能够产生持久肯定疗效的临床试验。在胸腺癌患者中的客观缓解率达到 26％，中位缓解持续时间为 16.4个月，由于本研究大多数胸腺癌患者之前接受了多线治疗，其中58%的患者治疗无效，因此本研究的结果意义深远。

　　另一项研究发现，p53在胸腺癌中的表达高于胸腺瘤，并且p53的高表达与晚期及不可切除两因素相关。90％的混合型和淋巴细胞型胸腺瘤为CD20阳性，因此采用美罗华(Rituximab)治疗胸腺瘤也将是令医生感兴趣的课题。此外，原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase,Trk），细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）A抑制剂和类固醇受体辅活化子（steroid receptor coactivator, Src）抑制剂等用于治疗难治性胸腺瘤或胸腺癌患者的研究也已开展。

　　小结

　　目前胸腺肿瘤的发病原因尚不清楚，手术完整切除是其最主要的治疗方式，在复发和局部晚期无法手术切除的患者中，放疗、化疗和分子靶向治疗发挥着重要的作用。由于胸腺恶性肿瘤发病率低，其化学治疗至今尚无大宗报告，从目前研究显示胸腺肿瘤的化疗指征是：手术不能完全切除的侵袭性患者，Ⅲ 、Ⅳ 期或术后、放疗后复发、转移的患者。有效的化疗方案有CAP、PE、C0AP、PACE等。对术前肿瘤太大而难以手术切除者术前化疗可能有利于手术完整切除。对于化疗后复发的患者可考虑其它方案再次化疗，仍有望缓解。随着对胸腺肿瘤分子生物学研究的日益深入，分子靶向药物在胸腺肿瘤的个体化治疗中有着广阔的研究前景。今后在提高胸腺肿瘤化疗以及靶向治疗疗效、探索一些新的治疗方式、以及准确地预测肿瘤的恶性程度等方面仍需进一步的研究。

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