小剂量大环内酯类治疗支气管扩张 支气管扩张：不得不知的抗生素选择

　　小剂量大环内酯类治疗支气管扩张

　　支气管扩张症（bronchiectasis，BE ) 由 Laennec 于 1819 年首次报道，1950 年 Reid 将影像学和病理学检查相结合，首次定义支气管扩张症，即支气管持久性扩张 [1]。

　　主要临床症状为反复咳嗽、咳痰、咯血等。传统治疗方案中除以往的抗感染外，现大量研究显示小剂量大环内酯类药物对于支气管扩张的作用不仅显示出抗菌作用，同时还具有抗炎、免疫调节、改善肺功能等非抗菌作用。

　　大环内酯类的非抗菌作用  主要依赖这三点

　　大环内酯类药物是一类分子结构中具有 12-16 碳内酯环的抗菌药物的总称，其抗菌谱广, 具有血和组织中浓度高、蛋白结合率高等特点, 临床上广泛应用于泌尿道、呼吸道和软组织等感染性疾病。

　　其抗菌机制主要是通过与细菌的 5-OS 核糖体亚基可逆性结合, 通过抑制新合成的氨酰基-tRNA 分子从核糖体受体部位 （A 位）转移至肽酰基结合部位 （P 位），而抑制细菌蛋白质的合成 [2]。

　　而其发挥抗氧化、免疫调节活性、改善肺部功能等非抗菌作用机制与以下因素相关：

　　（1）阻碍气道内黏液的分泌：通过调节基因的表达，阻碍上皮细胞 MUC5AC 蛋白的合成，从而有效的减少了痰液分泌 [3]。

　　（2）对炎症细胞、炎症介质以及细胞因子的干扰：通过干扰肿瘤坏死因子、粒细胞集落刺激生物因子以及 IL-6、8 等介质的产生而发挥抗炎与免疫调节作用 [4]。

　　（3）对信号通路的影响：核因子--KB 可调节众多与免疫、炎症相关的基因，涉及多种病理过程。大环内酯类抗生素可以通过调节 Toll 样受体 4 的表达，减少其下游核因子--KB 的产生，抑制炎症反应 [5]。

　　小小一粒药  临床大作用

　　减少急性发作次数：患者急性发作次数对其预后有较大影响。金烨、朱纯等研究了长期小剂量罗红霉素对支扩患者急性发作次数的影响，该实验将患者随机且平均分为治疗组和对照组各 20 例，治疗组予以口服罗红霉素 75 mg，2 次/d +沐舒坦 30 mg，3 次/d 治疗。对照组仅口服沐舒坦 30 mg，3 次/d，两组疗程均 6 个月。

　　治疗组患者治疗前 6 个月人均发作次数 1. 85 次/人，治疗后人均发作次数 0. 5 次/人，治疗后急性发作次数明显减少 ( P＜0. 05)；观察组治疗前 6 个月人均发作次数 1. 75 次/人，治疗后人均发作次数 1.5 次/人，治疗前后发作次数并无明显改变 ( P＞0. 05)［6］。

　　治疗前后痰培养结果的变化：在一项关于 40 例支气扩患者予以阿奇霉素 0.25 g，3～4 次/周，疗程为 6 个月的研究中，治疗后患者痰液微生物学菌谱发生了改变，痰培养总体阳性率下降，痰培养阳性例数从 29 例减至 6 例，细菌清除率 79.3%，治疗后痰菌显著减少（P<0.05）。

　　支扩患者如在常规治疗的基础上加用大环内酯类药物，可对病原菌的抑制和清除起一定作用。［7］

　　改善或者延缓肺功能下降：因支扩患者肺部易反复出现感染，可使肺功能进行性下降，如何减缓肺功能的恶化，应引起临床医生的重点关注。顾晓花和沈策对 35 例支气管扩张症患者予以阿奇霉素（250 mg，2 次/周）治疗 6 个月。

　　FEV1 平均值由治疗前的 1.38L 上升到了 1.63L；PEF 值由治疗前的 0.19 L 上升到了 0.21L（P＜0.05）［8］。

　　胸部 CT 影像学评分: 胸部 CT 影像学评分系统能够较为直观的反应支扩患者肺部感染情况以及病灶治疗效果。胡国荣 [9] 选取 2010 年 1 月至 2012 年 12 月期间该院共收治的已确诊为支气管扩张症的 100 例研究对象，随机平均分成两组。

　　两组均予以盐酸氨溴索治疗，每次用量 30 mg，tid，治疗组患者在此基础上，再服用罗红霉素分散片，每次服用量为 0.15 g，qd，然后采用 Ooi 等 [10] 方法对胸部 CT 影像学进行评分。

　　影像学评分数据情况如下，治疗前，对照组评分为 9.5&plusmn;3.6，治疗组为 9.5±3.3，两组无显著差异；治疗后，对照组评分为 9.7±3.6，治疗组为 6.7±2.5，该研究结果表明治疗组胸部 CT 改善显著（P＜0.05），对照组治疗前后胸部影像学评分改善不明显。

　　治疗后，治疗组胸部影像学评分改善情况显著优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）. 这与国内众多文献报道一致。

　　关注疗效  更要关注临床副作用

　　大环内酯类抗生素的不良反应如：胃肠道反应、肝功能异常、皮肤性过敏反应、耳毒性、心脏毒性、舌苔变黑、关节肿痛、关节炎等疾病均有文献报道。

　　甚至有些不良反应尚未出现在说明书中，因此为使大环内酯类药物更加有效与安全的发挥其临床价值，用药期间临床医生应密切观察患者的临床表现，确保用药安全。如一旦发生不良反应，应即刻停药，并予以对症治疗。

　　支气管扩张：不得不知的抗生素选择

　　非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高。

　　无论是慢性期还是急性加重期，抗生素的治疗必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢。

　　抗感染治疗指征

　　多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。

　　若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。

　　抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或 MRSA 时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。

　　慢性期的抗生素治疗

　　1. 大环内酯类

　　4 项大型的临床研究（3 项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。

　　一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗 6 个月，用药剂量为500mg，每周 3次 ，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了 62%。

　　长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少 2 次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。

　　2. 靶向口服抗生素

　　临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6 ～ 84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。

　　因此，标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。

　　近期一项为期 1 年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。

　　一项 II 期临床研究发现，连续 28 天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。

　　4. 静脉用抗生素长期治疗

　　对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。

　　一项纳入了 19 例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔 8 周行一次为期 14 天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。

　　急性加重的抗生素治疗

　　轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10 ～ 21天。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或 MRSA 则患者需要静脉用抗生素治疗。

　　多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10 ～ 14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。

　　清楚细菌的抗生素治疗

　　英国胸科学会的指南推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和 MRSA 感染，就应尝试清除相应的病原菌。

　　一项纳入了 30 例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星 + 3 个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在 24 例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。

　　支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗

　　美国一项纳入了 15 个研究中心，共 2000例 支扩患者的研究中，约 34% 的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染 G- 或 G+ 菌。

　　依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少 2 次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。

　　若患者同时感染 NTM和 其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗 G- 或 G+ 菌感染疗程为 2 ～ 3 周，疗程结束后评估临床疗效。

　　若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗 NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。

　　要点总结

　　抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。

　　抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案。

　　1. 现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。

　　2. II 期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。

　　3. 部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。

　　4. 尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

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