胸腺瘤伴重症肌无力，如何麻醉 胸腺瘤的外科诊治进展

　　胸腺瘤伴重症肌无力，如何麻醉？

　　重症肌无力是一种神经兴奋传递功能障碍，合并骨骼肌无力的慢性病。对于此病患者，麻醉医生术前应对病情有充分了解，了解肌肉软弱的程度以及对新斯的明的反应，以便掌握术中用药量。

　　患者，女，66岁。因右眼睑下垂3个月，心累气紧3天入院。术前诊断：胸腺瘤伴重症肌无力。既往自述身体健康。查体：神智清楚，合作。T36.5℃，P78次/分，R20次/分，BP170/100mmHg。右眼睑下垂，双肺未闻及异常，心率78次/分，心律齐，心前区及各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，肝脾未及，双下肢不水肿，骨骼肌肌张力正常，病理征阴性。

　　辅查：CT示前纵隔软组织占位灶，多系胸腺肿瘤。术前检查：ECG示正常心电图，心率78次/分，血型O型，Hb141g/L，PT14.3秒。肝肾功能正常，电解质正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。

　　术前30min肌注阿托品0.5mg。患者进入手术室。入室时患者大致正常，P85次/分，R20次/分，BP170/100mmHg，氧饱和度99%。口腔及呼吸道分泌物少。心肺听诊未闻及异常。给予咪达唑仑3mg，芬太尼0.1mg，依托咪酯18mg，顺式阿曲库铵14mg诱导病人。病人仰卧位给氧去氮3min，气管插管（ID7.0软管），插管顺利。静吸复合麻醉维持麻醉。机控呼吸，患者改右侧卧位，开始手术。

　　麻醉诱导后血压降至110/70mmHg，手术期间氧饱和度维持于98%～100%，心率60～80次/分。术中失血200ml，术中血容量不足，血压降至80/52mmHg，经采取输血补液等处理措施后BP维持在110/75mmHg左右，心率80次/分左右，氧饱和度100%，生命体征较平稳。手术过程中未追加肌松药，加吸入麻醉药维持至术毕。手术时间3小时余。

　　术毕吸引呼吸道分泌物后，给予肌松药拮抗药（新斯的明2mg＋阿托品1mg复合液）。患者有自主呼吸，但是潮气量小频率高，观察5min后再次给予拮抗药（新斯的明1mg＋阿托品0.5mg），患者肌力基本恢复，拔出气管导管，患者血压心率平稳，氧饱和度96%，送入苏醒室观察。术后第二天进行术后麻醉回访，患者无麻醉并发症，无不良反应，待痊愈后出院。

　　2、讨论

　　重症肌无力是一种神经兴奋传递功能障碍，合并骨骼肌无力的慢性病。目前较为明确是神经接头突触前神经末梢处发生功能和形态异常。多数研究者认为重症肌无力是一种自身免疫病，以胸腺为主的免疫反应异常可能是肌无力的重要原因。临床症状主要为上睑下垂、斜视等。当全身肌肉受累时，变现为四肢无力、呼吸不畅。横纹肌极易疲劳，晨轻暮重。

　　对于此病患者，麻醉医生术前应对病情有充分了解，了解肌肉软弱的程度以及对新斯的明的反应，以便掌握术中用药量。麻醉前用药以剂量小、能镇静、又不抑制呼吸为原则。病情较轻者可用适量苯巴比妥、哌替啶或地西泮；病情重者镇静药宜减量或不用。为抑制呼吸道分泌物及预防抗胆碱酯酶药副作用，应常规用阿托品。麻醉的关键在于防治呼吸危象。

　　麻醉方式以对机体影响小、副作用小的局麻或椎管内麻醉为妥。胸腺手术以全麻为妥。应尽量采用清醒气管内插管；或在小剂量镇痛、镇静药配合表面麻醉下完成插管。琥珀胆碱为本症唯一可安全采用的肌松药，但仍可能因脱敏感阻滞而出现延迟性呼吸抑制副作用。重症肌无力的病人对非除极肌松药呈高敏性，只需要通常计量的1/5～1/4。吸入麻醉药的神经肌接头阻滞强度依次为异氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亚氮，可加重肌无力的程度。麻醉性镇痛药都有呼吸抑制副作用，应慎用。

　　抗生素均有神经肌接头阻滞作用，应避用。降压药六甲胺、单胺氧化酶抑制剂等均增强非去极化肌松药，应慎用。利尿药促使血钾降低，可加重肌无力。综上所述，MG是一种获得性自身免疫性疾病，患者平时活动量少，心血管储备功能一般较差，对麻醉耐受性差，尤以麻醉术后容易发生呼吸衰竭，所以麻醉管理中尤应注意。麻醉前准确估计病情，做好充分准备，使病人处于最佳状态，降低手术和麻醉的危险性，针对容易发生呼吸衰竭的原因采取相应措施，尽量减少麻醉手术刺激致肌无力危象，避免乙酰胆碱酯酶药过量致胆碱能危象，注意麻醉药物的残余作用等。

　　此例病人于诱导是给予非除极化肌松药14mg，基本接近于其他未患重症肌无力的患者，并未使用通常计量的1/5～1/4，患者苏醒时间较一般病人晚5min～10min，但是对新斯的明敏感度尚可，在手术结束时，拔除气管导管后送入苏醒室观察，半小时后肌力恢复，送回病房。此病例说明对新斯的明敏感度尚可的患者，可以酌情使用非除极化肌松药进行麻醉诱导，做好麻醉前充分的准备，可以进行常规麻醉，但是一定要严密观察术中以及术后的肌力恢复情况。

　　胸腺瘤的外科诊治进展

　　胸腺瘤属胸外科常见疾病，目前在各家医院广泛开展诊治工作。谈及胸腺瘤各型各期的准确定性及治疗方案，国内外各家医院及研究所提出的论点差异较大。

　　直至今日，国际医师协会尚未能制订出统一的治疗方案。本文将近年来胸腺瘤的诊疗现状及其新进展进行综述，供大家参阅。

　　准确概念

　　胸腺瘤并非胸腺肿瘤，仅指来源于胸腺上皮的肿瘤。起源于胸腺淋巴细胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺内分泌细胞可以生成胸腺类癌、小细胞癌，其他少见类型如脂肪瘤、胸腺囊肿、生殖细胞来源肿瘤等。

　　临床上90%的胸腺肿瘤都是胸腺瘤，但不能把两者概念混为一谈。胸腺瘤生长缓慢，被称之为「惰性肿瘤」。因I、II期胸腺瘤切除后复发率低，既往有「良性胸腺瘤」说法，目前认为胸腺瘤系潜在恶性肿瘤，应注意监视。

　　流行病学

　　在中国，胸腺瘤的年发病率约为0.15%-0.17%，占全部恶性肿瘤的0.2%-1.5%，可能与EB病毒感染、电离辐射及遗传基因有关。

　　据美国国家癌症研究所（NCI）统计显示男女发病比例基本相当，高发年龄位于40-60岁，年龄越小，肿瘤恶性程度越高。在胸外科，胸腺瘤却是最为常见的前纵隔肿瘤，占47%-50%，在所有纵隔肿瘤中占20%，其中10%异位于颈部或中后纵隔。

　　临床表现

　　30%-50%胸腺瘤患者无不适，此类人群多在体检或治疗其他疾病时发现，大部分病人肿瘤属包膜完整、体积较小的Masaoka分期I-II期。当胸腺瘤增大时会对周围脏器产生压迫，患者产生胸痛、胸闷、咳嗽等症状。

　　当肿瘤侵犯上腔静脉、喉返神经、膈神经、食道、心包等重要结构时会出现颜面水肿、眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽困难、心包压塞等恶劣并发症。

　　约30%胸腺瘤患者会出现副瘤综合征，其中重症肌无力（MG）最多见，报道显示10%-50%，且多见于B2型胸腺瘤，其余包括：单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、系统性红斑狼疮（SLE）、甲状腺炎、类风湿性关节炎、低丙种球蛋白血症、多肌炎、肾病综合征、Sjogren综合征等。

　　胸腺是内分泌器官，也是淋巴器官，是T淋巴细胞成熟的场所，参与自身免疫过程，可能是胸腺瘤并发副瘤综合征的原因，具体机制至今尚未能完全阐明。

　　诊断及鉴别诊断

　　胸腺瘤诊断主要依靠胸部CT。纵隔云集气管、食管、心脏及大血管，由于上述脏器的遮挡，胸片仅能发现体积大的胸腺瘤，表现为纵隔增宽，单纯依赖胸片易漏诊。

　　胸部增强CT为诊断胸腺瘤最实用的影像学方法，不仅能发现体积较小的胸腺瘤，辨别位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，肿瘤对周围脏器的浸润情况，初步判断良恶性，并指导外科医师制订手术方案，提示术中需注意避免误伤的结构。

　　非侵袭性胸腺瘤表现为圆形或类圆形实质性肿块，包膜完整，边界清晰，与周围结构间存在低密度结构，易完整切除。侵袭性胸腺瘤形态不规则，呈分叶状沿周围脏器间隙浸润性生长，常有囊变坏死，偶见钙化。

　　MRI相对于CT无明显优势。氟-18-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射成像可以根据FDG摄取程度确定肿瘤的恶性程度并发现肿瘤转移。副瘤综合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被筛选出来。

　　胸腺瘤确诊需病理，细针穿刺活检（fine-needleaspiration，FNA）肿瘤由于标本少、诊断率低，已基本弃用，介入粗针活检或经纵隔镜或胸腔镜活检肿瘤是当前主流手段，相关报道确诊率达60%-100%，偶有通过奥曲肽扫描（octreotidescanning）确诊报道，但未能推广。

　　需要强调的是，活检术仅适用于一些晚期胸腺瘤已有远处转移或瘤体包绕大血管、气管已失去切除机会（随着手术技能的提高，胸腺瘤切除率逐渐提高，活检术呈下降趋势。

　　需要与胸腺瘤鉴别的是淋巴瘤、巨淋巴结增生症（castle-man’sdisease）、畸胎瘤、胸廓内甲状腺肿、纵隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴结增生症起源于淋巴结，可以位于其他纵隔分区或肺门。

　　CT显示淋巴瘤密度均匀，增强描述显示轻度强化，包绕血管生长，形如「半月」征，但不易压迫血管，区别于侵袭性胸腺瘤？胸廓内甲状腺肿患者常可在颈部扪及肿大甲状腺，CT见肿块上极与颈部甲状腺相连，密度不均，部分伴钙化。纵隔型肺癌往往偏一侧纵隔胸膜，形状不规则，虽与纵隔关系密切，但起源于肺。

　　肿瘤分型与分期

　　WHO在1999年制订胸腺瘤组织学分型，沿用至今A型胸腺瘤：髓质型或梭形细胞胸腺瘤；B1型胸腺瘤：富含淋巴细胞胸腺瘤；B2型胸腺瘤：皮质型胸腺瘤；B3型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌；AB型胸腺瘤：混合型胸腺瘤；C型胸腺瘤：胸腺癌。

　　胸腺瘤分期目前主流应用的是WHO在1999年制订、2004年修订的胸腺瘤分期（Masaoka分期）。手术范围及是否完整切除肿瘤会影响患者术后生存率成为共识，早在1982年胸腺肿瘤研究组提出了GETT分期。Haniuda分类法主要侧重于肿瘤与周围结构的关系。

　　治疗方法

　　一、手术切除

　　手术切除是胸腺瘤首选治疗方法，特别是I、II、大部分III期肿瘤，手术死亡率0.7%-4.9%，平均2.5%。

　　胸腺瘤手术切除率较高，Kondo等报道1098例胸腺瘤I、II、III、IV期切除率分别为100%、100%、85%、42%。而完整切除与预后密切相关，Regnard等报道307例完整切除胸腺瘤10年生存率分别为80%、78%、75%、42%，15年生存率分别为78%、73%、30%、8%，相对于其他类型恶性肿瘤效果好。

　　相比于完整切除，III期和IV期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手术者5年生存率下降至93%、64%、36%。Maggi等报道侵袭性胸腺瘤完整切除和次全切除5年及10年生存率分别为80%、59%和73%、44%。

　　微创手术。VATS（videoassistedthoracicsurgery）胸腺瘤切除术适用于胸腺瘤偏向于一侧患者，目前已广泛开展。微创手术突出优势为创伤小，术中出血少，术后疼痛轻，术后恢复快，基本达到开胸手术效果，缺点是完成直径大或III、IV期肿瘤难度高。

　　双侧胸腔VATS手术有助于同期切除对侧胸腺及脂肪组织。除了双侧胸腔入路手术，也有颈部-剑突下-胸腔镜胸腺扩大切除术，过程复杂，但完整切除率得到了提高。

　　达芬奇外科机器人操作系统向外科医师提供高清放大三维图像，属微创手术范畴。董国华等报道31例平均手术时间62min，术中平均出血54ml，术后住院5-19天，均顺利出院，临床效果确切？该术式缺点是机器人操作系统价格昂贵，学习周期长，难以普及。

　　胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+纵隔脂肪扩大清扫术，主流学者认为该术式是胸腺瘤的标准术式，尤其针对于III、1V期肿瘤或伴MG等副瘤综合征患者。该术式术野暴露好，手术范围大，有利于切除受累器官，如心包切除、气管切除、血管置换，同时完全清扫纵隔内异位胸腺。

　　Arvind等[2°报道行上腔静脉或头臂静脉修补或置换术术后易并发机械通气、移植血栓、肾功能衰竭，但随访18-24个月所有患者均存活。

　　肿瘤复发的外科治疗。胸腺瘤无论分期完整切除后均有复发可能，I、II、III、IV期分别为0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。发现I期肿瘤复发平均约10年，II、III、IV期平均为3年，总体平均约5年。

　　Yano等报道术后复发时间为11.6-109.6个月，平均36.4个月。其中81%为局部复发，位于纵隔区，9%出现胸膜、肺、肝脏、骨等远处转移，11%两者兼有。50%-67%复发患者仍有手术机会，特别是局部复发患者，首选再次手术切除，根据个体情况制订手术方式，完整切除率45%-71%，平均62%。

　　再次手术完整切除后预后较理想，5年生存率与未复发患者相近，10年生存率达53%-72%，较未完整切除者明显延长（90.9%对44.7%）。

　　二、放疗和化疗

　　既往大多数学者认为胸腺瘤对放疗敏感，可以使患者获益。近来则认为胸腺瘤完整切除术后辅助放疗不能降低复发率，不改善无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。I期胸腺瘤不需放疗已为大家共识。

　　一项592例Meta分析认为术后放疗对完整切除的II期肿瘤无治疗获益，Utsumi等报道324例亦不推荐I、II期胸腺瘤术后放疗。但Mornex等报道II期胸腺瘤术后放疗使复发率由30%降至5%。

　　美国国家癌症网指南推荐II期及以上患者术后放疗，对于完全切除患者剂量推荐50-60Gy。不完全切除患者术后放疗属必须辅助治疗，可以延长生存期已得到临床验证，受到广泛认可，美国国家癌症网指南推荐有该类人群放疗剂量应大于60Gy，采用三维适形放疗或调强放疗。对于III、IVa期胸腺瘤实施术前放疗可以使肿瘤缩小，从而获得手术机会。

　　术前诱导化疗可以提高手术切除率，相关报道术前使用ADOC方案（阿霉素+顺鉑+长春新碱+环磷酰胺）诱导化疗有效率62%-100%，完全切除率43%-69%，病理完全缓解率8%-31%。

　　Kim等报道使用CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）+强的松方案有效率77%，完全切除率76%，病理缓解率38%，中位生存时间超过5年。对于HI、IV期及进展期胸腺瘤，目前采用以铂类为基础的联合化疗效果较佳，常用的方案有CAP、EP（依托泊苷+顺鉑）等。

　　有报道CAP方案化疗有效率50%，中位生存时间11.8个月；使用EP方案化疗有效率56%，中位生存时间4.3年；使用AD0C方案有效率90%，中位生存时间15个月；使用PC（紫杉醇+卡铂）方案化疗有效率35%。胸腺瘤对化疗相对敏感，各家报道差异较大，大规模前瞻性随机临床试验不多，亟待发现最佳化疗方案。

　　三、信号通路与靶向治疗

　　胸腺瘤上皮肿瘤的信号通路及靶向药物研究是近年来研究的热点，相关基因有表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、Kit、血管内皮生长因子（VEGF）、Kras、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER-2）等，虽然积极探索，但未能取得实质性进展。

　　EGFR（HER1，ErbB1）基因位于人第7号染色体（7p11.2），是酪氨酸激酶受体（receptortyrosinekinases，RTKs）的一类，广泛分布于各组织脏器。EGFR基因活化表达可以促进细胞增殖，影响细胞的运动、黏附，与肿瘤密切相关。

　　一项227例胸腺瘤与41例胸腺癌相关研究表明胸腺瘤EGFR免疫组化阳性率平均70%，胸腺癌为53%。Girard、Su？zuki、Ionescu等进一步研究发现EGFR表达或扩增强弱与肿瘤级别相关，可以通过此途径确认肿瘤分化程度。

　　很少有报道大宗病例发现胸腺瘤EGFR突变，在一项158例胸腺瘤中仅发现3例突变，且与基因高表达无关。一项26例胸腺瘤患者使用EGFR抑制剂吉非替尼治疗临床试验后部分缓解1人，稳定15人，无完全缓解者。

　　Kit是一种具备TK活性的跨膜生长因子，在胃肠间质瘤呈高表达，经Kit抑制剂伊马替尼及苏尼替尼治疗有效。一项研究发现291例胸腺瘤Kit免疫组化阳性率平均2%，97例胸腺癌阳性率高达79%，两者间差异明显。有关Kit突变率研究结果令人沮丧，70例胸腺瘤显示突变率仅7%。一项研究显示使用伊马替尼治疗B3型胸腺瘤7例，稳定2例，进展5例。

　　综上所述，胸腺瘤患者通过积极合理的综合治疗还是能取得不错的治疗效果。在今后的基础与临床工作中需要进一步关注：

　　（1）对不能手术治疗的患者实施术前诱导放化疗再手术。

　　（2）不断改良并推广微创手术切除肿瘤并清扫纵隔区脂肪组织。

　　（3）探讨胸腺瘤产生副瘤综合征的分子机制。

　　（4）寻求各期肿瘤最为合理的治疗模式。

　　（5）从基因层面阐明胸腺瘤的发生机制，明确信号通路并研制出相应的靶向治疗药物。

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