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胸腺瘤临床病理学与分子病理学研究进展 胸腺瘤分型与重症肌无力的关系

2017-07-20 来源:掌上病理,重症肌无力之友  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:重症肌无力常常合并有胸腺的病变,而胸腺的病变包括胸腺增生和胸腺瘤,我们今天暂不介绍胸腺增生,先来讲一讲胸腺瘤的分型及其与重症肌无力之间的关系。

  胸腺瘤临床病理学与分子病理学研究进展

  胸腺瘤是来源于胸腺上皮细胞的前纵隔常见肿瘤,其镜下表现多样,2015版WHO分类将其分成5个形态学亚型。胸腺瘤生物学行为普遍良好,大部分患者存活期可达10年以上,但也有少部分患者经多学科综合治疗后预后仍较差,数月内便复发转移。胸腺瘤病因尚不明确,可能与基因易感性、病毒感染等多因素相关。因此胸腺瘤的病理诊断、治疗、预后也逐渐成为近年研究的热点。

  一、病因学

  胸腺瘤可伴随某些遗传性肿瘤综合征如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型或Lynch综合征发生,2015年WHO分类提示胸腺瘤的病因可能与基因易感性相关。Coppede等研究显示,DNA甲基转移酶3B(DNMT3B)的基因多态性可影响患胸腺瘤的风险,具有-579T等位基因的人群风险更高。DNMT38是一种DNA甲基化催化酶,当-579位点为碱基T时其表达水平增高,从而使肿瘤抑制基因过甲基化而功能失活,促进肿瘤的发生与发展。除基因易感性外,不少学者探讨了病毒因素的影响。McGuire等发现部分胸腺瘤含有EB病毒基因,但3组样本量更大的研究均未从胸腺瘤病例中检测出EB病毒基因。曾有个案报道显示人乳头状瘤病毒(HPV)感染后可诱发胸腺瘤。近年来有新的证据支持胸腺瘤与病毒相关,Cufi等利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法,发现伴有重症肌无力的胸腺瘤患者中IFN-I表达增高,以及用以识别病毒遗传物质dsRNA的TLR3信号通路表达存在异常,这些结果均提示病毒感染可能与胸腺瘤的发病有关。此外,该研究还显示抑癌基因p53表达下调,研究者推测可能与dsRNA调控有关,并因此导致肿瘤的发生。但在进一步的研究中,所有胸腺瘤病例(共17例)均未检测出EB病毒及HPV的DNA,推测也许与其他病毒感染相关。新近有研究首次探讨了多瘤病毒7(HPyV7)与胸腺瘤的关系。HPyV7是2010年发现的具有环状双链DNA的病毒,整体人群中HPyV7的血清学感染比例为35%。Rennspiess等发现62%的胸腺瘤病例荧光原位杂交显示HPyV7阳性,与之相比仅40%的胸腺增生病例HPyV7阳性。

  二、分子发病机制

  1.基因突变:近年研究显示,胸腺瘤中突变比例较高的基因包括GTF2I与BCL6corepressor(BCOR),分别常见于A型、AB型及B3型胸腺瘤。GTF2I是转录因子Ⅱ-Ⅰ(TFⅡ-Ⅰ)对应的编码基因,TFⅡ-Ⅰ可通过调节不同功能的基因表达,促进细胞增殖、协助DNA修复等,即同时具有促癌与抑癌作用。一组大样本研究显示,约50%的胸腺瘤病例存在GTF2I突变,主要集中于A型及AB型胸腺瘤,且与良好预后有关。该基因突变类型非常一致,均为第7号染色体上c.74146970T>A的点突变,属功能性突变,可使相应蛋白TFⅡ-Ⅰ表达增高。胸腺瘤TFⅡ-Ⅰ表达增高对其下游分子表达的影响尚不明确,因此尚无法解释GTF2I突变常见于A型及AB型。BCOR是一种转录抑制因子,正常情况下通过调控不同基因的转录参与早期胚胎发育、造血过程以及生发中心的形成。多组研究提示BCOR突变与急性髓系白血病的发病有关,但新近研究显示,B3型胸腺瘤中BCOR突变比例较高(4/7),推测BCOR突变可能与高侵袭性胸腺瘤的发病相关,其他分型中BCOR的突变情况未检索到报道。

  2.基因拷贝数变化:34%的胸腺瘤存在FOXC1基因缺失(拷贝数减少)。FOXC1是参与胸腺、乳腺及眼等器官发育的转录因子,体外实验显示FOXC1可抑制细胞的生长及运动。Petrini等研究显示,FOXC1基因缺失的胸腺瘤病例预后较差,并推测FOXC1表达减少还可能与基因过甲基化相关。

  3.基因过甲基化:23%~29%的胸腺瘤发现O-6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因过甲基化,并具有更高的肿瘤侵袭性。MGMT是一种重要的DNA修复酶,可防止烷化剂等致癌物诱导基因突变。MGMT基因过甲基化失活可使相关DNA修复能力减弱,导致基因突变累积,最终导致肿瘤的发生。

  4.微小RNA(miRNA)水平的变化:miRNA是一类长度为22个碱基对的双链小RNA分子,可降解目标mRNA或影响其翻译,起调节基因表达作用。近年来多数研究提示该类分子具有抑癌或促癌功能,对肿瘤的发生起重要作用。新近Ganci等对比了正常胸腺、胸腺瘤及胸腺癌中多种miRNA的表达谱,提示部分miRNA水平改变与胸腺瘤发病有关。

  三、病理分型及进展

  2004版WHO胸腺瘤分类是多年来用于诊断胸腺瘤的标准,先前有研究评估该分类的临床意义,但均受限于样本量不足。2015年InternationalThymicMalignancyInterestGroup(ITMIG)收集了全球多中心共4221例胸腺瘤病例进行临床病理研究,结果显示2004版WHO胸腺瘤分类的单因素分析与预后有关,预后由好至差分别为A/AB、B1、B2/B3型,其中A型与AB型、B2型与B3型间预后无差别,提示该分类具有一定的预后意义,但仍存在不少缺陷,包括可重复性较差,不同诊断结果对预后评估差异较大。新近2015年WHO胸腺瘤分类已出版,新分类仍保留了原5种胸腺瘤类型,但增加了不典型A型胸腺瘤及B3型胸腺瘤变型,强调了各型中可区别于其他类型的关键形态学特征,丰富了免疫组织化学标志物的应用及鉴别诊断内容。

  1.A型胸腺瘤:关键形态学特征:丰富而形态温和的梭形和卵圆形(偶尔多角形)上皮细胞;肿瘤组织中未成熟T细胞稀少或缺乏。鉴别诊断包括AB型、B3型胸腺瘤、胸腺鳞状细胞癌(TSCC)以及梭形细胞肿瘤如孤立性纤维性肿瘤和滑膜肉瘤等。当肿瘤中出现不可计数的未成熟T细胞区域或>10%的肿瘤区域具有中等数量TdT阳性T细胞浸润时,应诊断为AB型胸腺瘤。B3型与A型胸腺瘤鉴别的最重要形态学特征是显著的血管周围间隙(B3型特征),局灶存在的腺体、菊形团或血管外皮瘤样结构(A型特征)。孤立性纤维性肿瘤与滑膜肉瘤等可利用p63、CD34、STAT6、CD56和TLE1等免疫组织化学标志物进行鉴别。不典型A型胸腺瘤变型指可表现出一定程度异型性的A型胸腺瘤,如细胞丰富、核分裂象增加(≥4/10HPF)及出现局灶坏死,其预后意义尚不明确。2015年Green等对121例A/AB型胸腺瘤的研究结果显示,坏死与高侵袭性相关,而核异型及核分裂象与肿瘤侵袭性无关。

  2.AB型胸腺瘤:其形态学特征为淋巴细胞稀少的A样区域及富于淋巴细胞的B样区域交错排列;上皮细胞形态温和,呈梭形或卵圆形(偶尔多角形);灶性或弥漫分布大量未成熟T细胞。鉴别诊断包括A型、B1型和微结节型胸腺瘤。B1型类似正常胸腺,具有高度器官化、TdT阳性的皮质区及常含有胸腺小体的髓质结构,上皮细胞网纤细且CD20阴性。微结节型含有大量CD20阳性B细胞,上皮细胞排列成结节样,淋巴细胞分布于结节外非上皮细胞的间质中。

  3.B1型胸腺瘤:其关键形态学特征为类似于未退化的正常胸腺皮质;总是存在髓质分化区。鉴别诊断包括AB型和B2型胸腺瘤,胸腺增生及T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。B2型上皮细胞较B1型丰富且成簇出现,少见髓质分化区,但血管周围间隙(PVS)常见。与胸腺增生相比,B1型的小叶更大、纤维包膜更厚,具有纤维间隔,皮质区占优势,髓质中极少或没有胸腺小体,上皮细胞AIRE阳性。T-LBL中皮髓质结构消失,常有幼稚淋巴细胞浸润间隔和纵隔脂肪,T细胞受体基因重排常为单克隆性。

  4.B2型胸腺瘤:其关键形态学特征为多角形上皮细胞成簇出现(≥3个细胞);大量未成熟T细胞混杂其中。鉴别诊断包括B1型和B3型胸腺瘤,TSCC及T-LBL。B3型胸腺瘤上皮细胞实性成片,未成熟T细胞稀少,但偶尔可见形态介于B2型和B3型间的交界性病例,早前提出的PVS与细胞核大小不能作为鉴别特征。少数B2型胸腺瘤伴有间变特征时需与TSCC鉴别,但分叶状结构、TdT阳性T细胞、PVS以及缺乏CD5/CD117阳性表达可与之鉴别。

  5.B3型胸腺瘤:其关键形态学特征为多角形上皮细胞为主,呈实性片状生长,HE染色低倍下呈现为红色区域;混有稀少未成熟T细胞。鉴别诊断包括B2型胸腺瘤及TSCC。后者缺乏分叶状结构,呈浸润性生长,明显促纤维组织增生,缺乏PVS、TdT阳性T细胞、更明显的核异型以及常见细胞间桥,约80%的病例表达CD5及CD117。B3型胸腺瘤变型:上皮细胞可灶性呈梭形,或伴有间变特征,这些特殊的病例仍具有B3型胸腺瘤的典型特征(TdT阳性T细胞,PVS,分叶状结构,缺乏CD5/CD117表达以及常缺乏促纤维组织增生)。部分病例形态类似B3型胸腺瘤,缺乏TSCC的典型特征(核异型以及细胞间桥),但表达CD5和/或CD117,缺乏TdT阳性T细胞,该类病例在ITMIG的文献中建议暂时命名为“界于B3/TSCC之间的交界性胸腺上皮肿瘤”,当该类病例具有明显核异型时,应诊断为“具有器官样特征的TSCC”。

  6.胸腺瘤免疫组织化学标志物的应用:2015版WHO胸腺瘤分类中增添了部分标志物的表达情况,归纳如下:PAX-8、FOXN1、CD205、p63在各型胸腺瘤中均有表达,可用于鉴别其他前纵隔肿瘤;胸腺皮质和髓质分化标志物(CD40、claudin4、AIRE、HLAcalssⅡ、thymoproteasome)常见于AB型、B1型、B2型中表达;除AB型外,胸腺终末上皮分化标志物(involucrin、CK10)在其余各型中均有表达;GLUT1、MUC1在TSCC中的阳性比例较B3型高。

  7.其他具有鉴别诊断意义免疫标志物的研究进展:近年研究显示,蛋白酶β5t亚单位(β5t)、desmoglein3(DSG3)、Notch1胞内段蛋白(N1ICD)在胸腺瘤的鉴别诊断中具有一定价值。β5t是一种仅存于胸腺的蛋白酶体亚单位,研究显示β5t在所有胸腺癌(31例)及非胸腺肿瘤病例中均为阴性,而在胸腺瘤中阳性率为74%,可用于鉴别胸腺瘤与其他纵隔肿瘤。糖蛋白DSG-3是桥粒中的重要成分,常在肺鳞癌中表达,研究显示83%的胸腺癌可见DSG-3表达,与之相比胸腺瘤中仅13%为阳性,因此DSG-3可用于鉴别胸腺瘤与胸腺癌。富含淋巴细胞的胸腺瘤与T-LBL一般使用角蛋白染色进行鉴别,胸腺瘤可见角蛋白阳性的胸腺上皮细胞混杂于未成熟的淋巴样细胞中,但穿刺活检中因可能含有大量淋巴细胞而上皮细胞较少,鉴别诊断困难,研究提示表达于淋巴细胞上的N1ICD可用于协助诊断该类病例。Jegalian等研究显示胸腺瘤中N1ICD表达均为1+,而T-LBL病例则为2+~4+,提示N1ICD具有良好的鉴别意义。有学者探讨了常用标志物Ki-67在协助胸腺瘤分型中的实用性,指出Ki-67阳性指数<2%的病例更倾向于A型胸腺瘤,介于5.1%~13.5%之间倾向于B3型胸腺瘤,>13.5%则倾向于胸腺癌,结合Ki-67阳性指数对胸腺瘤的分型有助于提高诊断的可重复性。

  四、治疗

  1.病理分期对治疗的影响:目前病理分期主要采用Masaoka-Koga系统,对临床处理有较大的指导意义。2011年ITMIG对该分期进行了更新与补充,强调Ⅱ/Ⅲ期的诊断需要有镜下侵袭灶作依据,不能仅凭外科医师的肉眼观察。手术切除是胸腺瘤的首选治疗方式。对于Ⅱ~Ⅳ期或镜下存在手术残留的胸腺瘤,应进行术后放疗。对于肉眼下存在手术残留(或无法进行手术切除)的患者,应在放疗基础上酌情进行化疗。胸腺瘤的化疗首选方案为顺铂、阿霉素、环磷酰胺(CAP)。最新NCCN指南表明,不同WHO病理分型对胸腺瘤治疗的选择无影响,但不同肿瘤分期、胸腺瘤与胸腺癌间的治疗差异较大。

  2.靶向治疗进展:研究者已对胸腺瘤进行了不少药物临床试验,药物靶点包括EGFR、IGF-1R、VEGFR、组蛋白去乙酰化酶等。其中以IGF-1R为靶点的cixutumumab在针对复发性胸腺瘤患者进行的Ⅱ期临床试验结果显示,14%(5/37)的患者达到部分缓解。其余药物临床试验效果不佳,仅个别病例出现疗效。新近研究提示PD-L1有望成为胸腺瘤新的治疗靶点。程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1是CD28/B7超家族成员,广泛表达于各种组织,根据机体内炎性改变程度、免疫状态和遗传背景不同而激活或抑制,可参与T细胞的中枢及外周免疫耐受。在肿瘤中,PD-1/PD-L1通路与肿瘤细胞免疫监控有关。当表达于肿瘤特异性T细胞的PD-1与表达于肿瘤细胞的PD-L1结合时,可促进肿瘤细胞免疫逃逸,因此肿瘤细胞PD-L1过表达有利于肿瘤进展。研究显示,PD-L1在多种肿瘤中出现过表达,相关抑制剂临床试验效果良好。

  综上所述,胸腺瘤是一类主要呈惰性生长的纵隔肿瘤,小部分病例预后差,值得引起重视。胸腺瘤WHO分类的更新改善了诊断重复性差的情况,但仍需研究资料验证其临床意义。胸腺瘤的分子研究以及相关靶向治疗的临床试验正在火热开展中,必将促进对胸腺瘤分子病理学特征的深入理解以及治疗和预后预测的进步。

  胸腺瘤分型与重症肌无力到底有什么关系呢

  重症肌无力常常合并有胸腺的病变,而胸腺的病变包括胸腺增生和胸腺瘤,我们今天暂不介绍胸腺增生,先来讲一讲胸腺瘤的分型及其与重症肌无力之间的关系。

  首先,我们来讲一讲胸腺瘤诱发重症肌无力的主要机制:胸腺瘤中含有大量针对乙酰胆碱受体(AChR抗原)的特异性自身免疫T细胞,T细胞产生针对乙酰胆碱受体的抗体,导致神经-肌肉接头处的乙酰胆碱受体数量明显下降,因此使神经冲动不能充分下传,最终导致骨骼肌收缩无力而产生各种肌无力症状。

  WHO根据胸腺瘤的组织细胞学特征将胸腺瘤分为6型,分别为A型、B1型、B2型、B3型、AB型、C型等6型。其中A型和AB型为良性肿瘤,B1型为低度恶性,B2型为中度恶性,B3型与C型胸腺癌均为高度恶性。

  虽说胸腺瘤有六个分型,MG合并的胸腺瘤可以是WHO分类的A、B1-3、AB、C中的任意类型。其中,多为B型胸腺瘤,尤以B2型为著。合并胸腺瘤的MG其病情通常比单纯MG严重,大多数患者需依赖免疫抑制治疗。

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