胸腺瘤的外科诊治进展 重症肌无力切除胸腺瘤可以痊愈吗

　　胸腺瘤属胸外科常见疾病，目前在各家医院广泛开展诊治工作。谈及胸腺瘤各型各期的准确定性及治疗方案，国内外各家医院及研究所提出的论点差异较大。

　　直至今日，国际医师协会尚未能制订出统一的治疗方案。本文将近年来胸腺瘤的诊疗现状及其新进展进行综述，供大家参阅。

　　准确概念

　　胸腺瘤并非胸腺肿瘤，仅指来源于胸腺上皮的肿瘤。起源于胸腺淋巴细胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺内分泌细胞可以生成胸腺类癌、小细胞癌，其他少见类型如脂肪瘤、胸腺囊肿、生殖细胞来源肿瘤等。

　　临床上 90% 的胸腺肿瘤都是胸腺瘤，但不能把两者概念混为一谈。胸腺瘤生长缓慢，被称之为「惰性肿瘤」。因 I、II 期胸腺瘤切除后复发率低，既往有「良性胸腺瘤」说法，目前认为胸腺瘤系潜在恶性肿瘤，应注意监视。

　　流行病学

　　在中国，胸腺瘤的年发病率约为 0.15%-0.17%，占全部恶性肿瘤的 0.2%-1.5%，可能与 EB 病毒感染、电离辐射及遗传基因有关。

　　据美国国家癌症研究所（NCI）统计显示男女发病比例基本相当，高发年龄位于 40-60 岁，年龄越小，肿瘤恶性程度越高。在胸外科，胸腺瘤却是最为常见的前纵隔肿瘤，占 47%-50%，在所有纵隔肿瘤中占 20%，其中 10% 异位于颈部或中后纵隔。

　　临床表现

　　胸腺瘤患者无不适，此类人群多在体检或治疗其他疾病时发现，大部分病人肿瘤属包膜完整、体积较小的 Masaoka 分期 I-II 期。当胸腺瘤增大时会对周围脏器产生压迫，患者产生胸痛、胸闷、咳嗽等症状。

　　当肿瘤侵犯上腔静脉、喉返神经、膈神经、食道、心包等重要结构时会出现颜面水肿、眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽困难、心包压塞等恶劣并发症。

　　约 30% 胸腺瘤患者会出现副瘤综合征，其中重症肌无力（MG）最多见，报道显示 10%-50%，且多见于 B2 型胸腺瘤，其余包括: 单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、系统性红斑狼疮（SLE）、甲状腺炎、类风湿性关节炎、低丙种球蛋白血症、多肌炎、肾病综合征、Sjogren 综合征等。

　　胸腺是内分泌器官，也是淋巴器官，是 T 淋巴细胞成熟的场所，参与自身免疫过程，可能是胸腺瘤并发副瘤综合征的原因，具体机制至今尚未能完全阐明。

　　诊断及鉴别诊断

　　胸腺瘤诊断主要依靠胸部 CT。纵隔云集气管、食管、心脏及大血管，由于上述脏器的遮挡，胸片仅能发现体积大的胸腺瘤，表现为纵隔增宽，单纯依赖胸片易漏诊。

　　胸部增强 CT 为诊断胸腺瘤最实用的影像学方法，不仅能发现体积较小的胸腺瘤，辨别位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，肿瘤对周围脏器的浸润情况，初步判断良恶性，并指导外科医师制订手术方案，提示术中需注意避免误伤的结构。

　　非侵袭性胸腺瘤表现为圆形或类圆形实质性肿块，包膜完整，边界清晰，与周围结构间存在低密度结构，易完整切除。侵袭性胸腺瘤形态不规则，呈分叶状沿周围脏器间隙浸润性生长，常有囊变坏死，偶见钙化。

　　相对于 CT 无明显优势。氟-18-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射成像可以根据 FDG 摄取程度确定肿瘤的恶性程度并发现肿瘤转移。副瘤综合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被筛选出来。

　　胸腺瘤确诊需病理，细针穿刺活检（fine-needleaspiration，FNA）肿瘤由于标本少、诊断率低，已基本弃用，介入粗针活检或经纵隔镜或胸腔镜活检肿瘤是当前主流手段，相关报道确诊率达 60%-100%，偶有通过奥曲肽扫描（octreotidescanning）确诊报道，但未能推广。

　　需要强调的是，活检术仅适用于一些晚期胸腺瘤已有远处转移或瘤体包绕大血管、气管已失去切除机会（随着手术技能的提高，胸腺瘤切除率逐渐提高，活检术呈下降趋势。

　　需要与胸腺瘤鉴别的是淋巴瘤、巨淋巴结增生症（castle-man’sdisease）、畸胎瘤、胸廓内甲状腺肿、纵隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴结增生症起源于淋巴结，可以位于其他纵隔分区或肺门。

　　显示淋巴瘤密度均匀，增强描述显示轻度强化，包绕血管生长，形如「半月」征，但不易压迫血管，区别于侵袭性胸腺瘤?胸廓内甲状腺肿患者常可在颈部扪及肿大甲状腺，CT 见肿块上极与颈部甲状腺相连，密度不均，部分伴钙化。纵隔型肺癌往往偏一侧纵隔胸膜，形状不规则，虽与纵隔关系密切，但起源于肺。

　　肿瘤分型与分期

　　在 1999 年制订胸腺瘤组织学分型，沿用至今 A 型胸腺瘤: 髓质型或梭形细胞胸腺瘤；B1 型胸腺瘤：富含淋巴细胞胸腺瘤;B2 型胸腺瘤: 皮质型胸腺瘤；B3 型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌;AB 型胸腺瘤：混合型胸腺瘤;C 型胸腺瘤: 胸腺癌。

　　胸腺瘤分期目前主流应用的是 WHO 在 1999 年制订、2004 年修订的胸腺瘤分期（Masaoka 分期）。手术范围及是否完整切除肿瘤会影响患者术后生存率成为共识，早在 1982 年胸腺肿瘤研究组提出了 GETT 分期。Haniuda 分类法主要侧重于肿瘤与周围结构的关系（表 1）。

　　治疗方法

　　一、手术切除

　　手术切除是胸腺瘤首选治疗方法，特别是 I、II、大部分 III 期肿瘤，手术死亡率 0.7%-4.9%，平均 2.5%。

　　胸腺瘤手术切除率较高，Kondo 等报道 1098 例胸腺瘤 I、II、III、IV 期切除率分别为 100%、100%、85%、42%。而完整切除与预后密切相关，Regnard 等报道 307 例完整切除胸腺瘤 10 年生存率分别为 80%、78%、75%、42%，15 年生存率分别为 78%、73%、30%、8%，相对于其他类型恶性肿瘤效果好。

　　相比于完整切除，III 期和 IV 期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手术者 5 年生存率下降至 93%、64%、36%。Maggi 等报道侵袭性胸腺瘤完整切除和次全切除 5 年及 10 年生存率分别为 80%、59% 和 73%、44%。

　　微创手术。VATS（videoassistedthoracicsurgery）胸腺瘤切除术适用于胸腺瘤偏向于一侧患者，目前已广泛开展。微创手术突出优势为创伤小，术中出血少，术后疼痛轻，术后恢复快，基本达到开胸手术效果，缺点是完成直径大或 III、IV 期肿瘤难度高。

　　双侧胸腔 VATS 手术有助于同期切除对侧胸腺及脂肪组织。除了双侧胸腔入路手术，也有颈部-剑突下-胸腔镜胸腺扩大切除术, 过程复杂，但完整切除率得到了提高。

　　达芬奇外科机器人操作系统向外科医师提供高清放大三维图像，属微创手术范畴。董国华等报道 31 例平均手术时间 62 min，术中平均出血 54 ml, 术后住院 5-19 天，均顺利出院，临床效果确切?该术式缺点是机器人操作系统价格昂贵，学习周期长，难以普及。

　　胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+纵隔脂肪扩大清扫术，主流学者认为该术式是胸腺瘤的标准术式, 尤其针对于 III、1V 期肿瘤或伴 MG 等副瘤综合征患者。该术式术野暴露好，手术范围大，有利于切除受累器官，如心包切除、气管切除、血管置换，同时完全清扫纵隔内异位胸腺。

　　等 [2°报道行上腔静脉或头臂静脉修补或置换术术后易并发机械通气、移植血栓、肾功能衰竭，但随访 18-24 个月所有患者均存活。

　　肿瘤复发的外科治疗。胸腺瘤无论分期完整切除后均有复发可能，I、II、III、IV 期分别为 0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。发现 I 期肿瘤复发平均约 10 年，II、III、IV 期平均为 3 年，总体平均约 5 年。

　　等报道术后复发时间为 11.6-109.6 个月，平均 36.4 个月。其中 81% 为局部复发，位于纵隔区，9% 出现胸膜、肺、肝脏、骨等远处转移，11% 两者兼有。50%-67% 复发患者仍有手术机会，特别是局部复发患者，首选再次手术切除，根据个体情况制订手术方式，完整切除率 45%-71%，平均 62%。

　　再次手术完整切除后预后较理想，5 年生存率与未复发患者相近，10 年生存率达 53%-72%，较未完整切除者明显延长（90.9% 对 44.7%）。

　　二、放疗和化疗

　　既往大多数学者认为胸腺瘤对放疗敏感，可以使患者获益。近来则认为胸腺瘤完整切除术后辅助放疗不能降低复发率，不改善无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。I 期胸腺瘤不需放疗已为大家共识。

　　一项 592 例 Meta 分析认为术后放疗对完整切除的 II 期肿瘤无治疗获益，Utsumi 等报道 324 例亦不推荐 I、II 期胸腺瘤术后放疗。但 Mornex 等报道 II 期胸腺瘤术后放疗使复发率由 30% 降至 5%。

　　美国国家癌症网指南推荐 II 期及以上患者术后放疗，对于完全切除患者剂量推荐 50-60 Gy。不完全切除患者术后放疗属必须辅助治疗，可以延长生存期已得到临床验证，受到广泛认可，美国国家癌症网指南推荐有该类人群放疗剂量应大于 60 Gy，采用三维适形放疗或调强放疗。对于 III、IVa 期胸腺瘤实施术前放疗可以使肿瘤缩小，从而获得手术机会。

　　术前诱导化疗可以提高手术切除率，相关报道术前使用 ADOC 方案（阿霉素+顺鉑+长春新碱+环磷酰胺）诱导化疗有效率 62%-100%，完全切除率 43%-69%，病理完全缓解率 8%-31%。

　　等报道使用 CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）+强的松方案有效率 77%，完全切除率 76%，病理缓解率 38%，中位生存时间超过 5 年。对于 HI、IV 期及进展期胸腺瘤，目前采用以铂类为基础的联合化疗效果较佳，常用的方案有 CAP、EP（依托泊苷+顺鉑）等。

　　有报道 CAP 方案化疗有效率 50%，中位生存时间 11.8 个月; 使用 EP 方案化疗有效率 56%，中位生存时间 4.3 年；使用 AD0C 方案有效率 90%，中位生存时间 15 个月; 使用 PC（紫杉醇+卡铂）方案化疗有效率 35%。胸腺瘤对化疗相对敏感，各家报道差异较大，大规模前瞻性随机临床试验不多，亟待发现最佳化疗方案。

　　三、信号通路与靶向治疗

　　胸腺瘤上皮肿瘤的信号通路及靶向药物研究是近年来研究的热点，相关基因有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kit、血管内皮生长因子（VEGF）、Kras、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor,HER-2）等, 虽然积极探索，但未能取得实质性进展。

　　（HER1,ErbB1）基因位于人第 7 号染色体（7p11.2），是酪氨酸激酶受体（receptortyrosinekinases，RTKs）的一类，广泛分布于各组织脏器。EGFR 基因活化表达可以促进细胞增殖，影响细胞的运动、黏附，与肿瘤密切相关。

　　一项 227 例胸腺瘤与 41 例胸腺癌相关研究表明胸腺瘤 EGFR 免疫组化阳性率平均 70%，胸腺癌为 53%。Girard、Su?zuki、Ionescu 等进一步研究发现 EGFR 表达或扩增强弱与肿瘤级别相关，可以通过此途径确认肿瘤分化程度。

　　很少有报道大宗病例发现胸腺瘤 EGFR 突变，在一项 158 例胸腺瘤中仅发现 3 例突变，且与基因高表达无关。一项 26 例胸腺瘤患者使用 EGFR 抑制剂吉非替尼治疗临床试验后部分缓解 1 人，稳定 15 人，无完全缓解者。

　　是一种具备 TK 活性的跨膜生长因子，在胃肠间质瘤呈高表达，经 Kit 抑制剂伊马替尼及苏尼替尼治疗有效。一项研究发现 291 例胸腺瘤 Kit 免疫组化阳性率平均 2%，97 例胸腺癌阳性率高达 79%，两者间差异明显。有关 Kit 突变率研究结果令人沮丧，70 例胸腺瘤显示突变率仅 7%。一项研究显示使用伊马替尼治疗 B3 型胸腺瘤 7 例，稳定 2 例，进展 5 例。

　　综上所述，胸腺瘤患者通过积极合理的综合治疗还是能取得不错的治疗效果。在今后的基础与临床工作中需要进一步关注：

　　（1）对不能手术治疗的患者实施术前诱导放化疗再手术。

　　（2）不断改良并推广微创手术切除肿瘤并清扫纵隔区脂肪组织。

　　（3）探讨胸腺瘤产生副瘤综合征的分子机制。

　　（4）寻求各期肿瘤最为合理的治疗模式。

　　（5）从基因层面阐明胸腺瘤的发生机制，明确信号通路并研制出相应的靶向治疗药物。

　　重症肌无力切除胸腺瘤可以痊愈吗？

　　我们在门诊和病房诊治病人，根据病人的病情，建议患者做手术切除胸腺瘤时，很多患者都会问一个同样的问题，切除了胸腺瘤，重症肌无力就可以痊愈吗？

　　以目前的医疗水平来说，重症肌无力合并胸腺瘤的患者在切除胸腺瘤后，绝大部分患者的病情能够得到明显改善，甚至在较长时间内不复发肌无力症状，然而，仍不能认为其达到“治愈”的状态。在这里，我们还需要明确一个问题：MG合并胸腺瘤的治疗并不是单纯手术切除就可以治愈的，理想治疗效果的取得还与中医药治疗的参与、术后的综合治疗如放疗、化疗等密切相关。

　　胸腺瘤临床分期：Masaoka法

　　胸腺瘤的治疗与胸腺瘤的病理分型、临床分期有着密切关系，目前临床最常用的病理分型WHO分型我们在前面已经提过，现在来了解一下胸腺瘤的分期问题，临床上最常用的并最有效的胸腺瘤分期方法为Masaoka法。

　　胸腺瘤临床分期：Masaoka法

　　Ⅰ期：大体有完整的胸腺包膜，且镜下无包膜侵犯；

　　Ⅱ期：大体肿瘤侵犯纵膈脂肪组织或纵膈胸膜，或镜下侵犯包膜；

　　Ⅲ期：大体肿瘤侵犯心包、大血管或肺组织；

　　Ⅳa期：有胸膜、心包种植或转移；

　　Ⅳb期：有淋巴或血行远处转移。

　　合并胸腺瘤的治疗

　　手术治疗

　　无远处转移的胸腺瘤一经明确诊断应及时手术治疗。对于重症肌无力合并胸腺瘤与重症肌无力未合并胸腺瘤的患者，二者手术切除范围是不同的，前者术中一般切除胸腺、周围脂肪组织以及胸腺瘤，后者切除胸腺及周围脂肪组织,即胸腺扩大切除术。

　　术后的综合治疗的选择

　　术后根据胸腺瘤病理分型（临床常用2004年WHO分型）、胸腺瘤临床分期、术中胸腺瘤的切除干净程度相应的选择术后综合治疗如放疗、化疗等。

　　术中完整切除：

　　①Ⅰ期胸腺瘤或术后病理分型为A型胸腺瘤的，术后可不放疗，只需定期复查胸部CT即可。

　　②Ⅱ期—Ⅳ期胸腺瘤、病理提示为B型、AB型或C型的胸腺瘤术后应考虑放疗，同时定期复查胸部CT。

　　术中不完整切除：

　　①镜下可见肿瘤残留的A型、B型、AB型胸腺瘤，一般术后应放疗，而C型则应术后放疗并可联合化疗，二者均需定期复查胸部CT。

　　②肉眼可见肿瘤残留的，无论病理分型为哪一类，均应术后行根治性放疗或联合化疗。

　　临床上，对于有胸腺瘤的病人，无论其是否合并有重症肌无力都是按这种方法来决定治疗的。

　　由于合并MG的胸腺瘤可以是WHO分类A、B1-3、AB中的任意类型，其中多为B型胸腺瘤，尤以B2型为著，因此，MG合并胸腺瘤的患者术后一般都需要行放射治疗。

　　中医药治疗

　　重症肌无力属中医“痿证”的范畴，其发生不外乎先天脾肾不足，后天失养，病机特点是脾胃虚损，根据这一病机特点，中医在治疗重症肌无力时常以大补脾胃为法，中药内服常以补中益气汤为主方加减，此外配合针灸、推拿、药膳等中医特色疗法，常常能取得良好的临床疗效。大量的临床实践证明，术前、术后根据患者的具体病情配合中医、中药治疗，能够更好促进患者的康复，其远期有效率也远比单纯西医治疗高。

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