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哮喘在生命早期的发展机制

2017-04-26 来源:医学界儿科频道  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:研究发现:哮喘患者存在miRNA干扰现象,这会降低肺泡巨噬细胞中Toll样受体-7的反应,导致针对病毒的干扰素产生不足。

   全球大约有3亿哮喘患者,哮喘会降低儿童和成人患者生活质量。2016年中,哮喘研究取得了长足的进步。TheLancet杂志近期对2016年中哮喘研究取得的重大进步进行了盘点。

  哮喘在生命早期的发展机制
 
  婴儿和儿童期即可出现哮喘喘息症状的频繁发作,因此哮喘在生命早期的发展机制相当复杂。Stein和其同事评估了阿曼门诺派和哈特派儿童生命早期过敏原暴露与哮喘发展的关系。阿曼门诺派和哈特派是相对独立的宗教群体。
 
  阿曼门诺派崇尚传统的农耕操作,因此阿曼门诺派教徒接触环境变应原的机率也显著增加。研究人员证实:相比哈特派教徒,阿曼门诺派教徒家庭中的粉尘过敏原水平更高。但是,阿曼门诺派儿童哮喘的发病率只有哈特派儿童的1/4。
 
  这一研究结果提示:生命早期暴露于过敏原会触发针对炎症细胞、基因和细胞因子的抑制作用,因此阻止了气道高反应性的发生。这个研究支持了哮喘的卫生假说,即:生命早期暴露于过敏原可对炎症通路起到抑制作用,而这一点对于哮喘的发生发展起着关键的作用。
 
  产前维生素D与哮喘发展
 
  近期有研究评估了产前补充维生素和哮喘发展之间的关联。在产前维生素D减量(VDAART)研究中,研究人员将怀有高危新生儿的孕妇随机分配至大剂量维生素D组(4400IU)和小剂量维生素D组(400IU)。
 
  研究发现,随访至新生儿出生后3年时,大剂量维生素D组新生儿和小剂量维生素D组新生儿的哮喘发生率并无显著差异。这个研究可能在试验设计上有所缺陷。因此需进一步研究明确维生素D在生命早期免疫调节机制中发挥的作用。
 
  儿童期哮喘和COPD
 
  儿童哮喘管理计划(CAMP)研究是针对儿童期哮喘和成年早期进展为COPD相关性所进行的一个长期随访性研究。研究发现,大多数受试者可以在25岁时达到其用力呼气量峰值(包括第一秒用力呼气量FEV1),25岁后肺功能出现逐步下降。
 
  McGeachie和其同事随访了研究受试者超过20年。研究发现,那些出现肺功能下降的受试者(不论有无早期下降)在30岁时往往会进展为COPD2期或3期(GOLD标准)。这一研究结果指出,儿童期哮喘确实参与了生命后期COPD的进展。
 
  GINA指南更新
 
  2016年,全球哮喘防治倡议(GINA)更新了指南。GINA新指南推荐:对于哮喘控制不理想的重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者(需要积极哮喘治疗,第5级治疗)可考虑使用新型抗白介素-6制剂,美泊利单抗(mepolizumab)。
 
  指南推荐:对于难治性、中重度过敏性哮喘患者,可考虑使用奥马珠单抗(omalizumab)。对于需要第5级治疗的哮喘患者,也可考虑给予噻托溴铵或接受支气管热成型术。
 
  指南建议:对于稳定期哮喘患者,可给予吸入糖皮质激素(ICS)降阶梯治疗。幸运的是,目前对于GINA4级和5级患者,治疗的选择正不断增多。
 
  LABA+ICS联合使用
 
  2016年,有研究评估了长效β受体激动剂(LABA)的安全性。2个研究证实:LABA联合ICS使用对于哮喘患者是安全的。研究比较了ICS+LABA联合使用(氟替卡松+沙美特罗和布地奈德+福莫特罗)与ICS单药治疗对于重症哮喘相关不良事件的影响(死亡、插管或由于哮喘导致的住院)。
 
  两个研究都证实:相比单独使用ICS,联合治疗不会增加哮喘相关严重不良事件的发生率,联合治疗可降低哮喘急性加重发病率。这些研究再次证实了这些哮喘常见药物的安全性及疗效。
 
  重症嗜酸性粒细胞型哮喘治疗
 
  2016年,数个针对重症嗜酸性粒细胞型哮喘的新型生物疗法问世。一直以来,嗜酸性粒细胞都被认为是潜在的药物治疗靶点,因为嗜酸性粒细胞会促进气道炎症和损失的发生。此外,嗜酸性粒细胞型哮喘患者哮喘控制往往不理想,哮喘急性加重风险极高。
 
  Mesnil和其同事的研究发现:嗜酸性粒细胞型哮喘并不完全相同。Mesnil等在研究中将嗜酸性粒细胞分为两类:常驻嗜酸性粒细胞(residenteosinophil)和募集炎症性嗜酸性粒细胞(recruitedinflammatoryeosinophil)。
 
  研究发现,当将老鼠暴露在过敏原时,常驻嗜酸性粒细胞的数量没有发生改变,但募集炎症性嗜酸性粒细胞的数量显著增多。此外,当常驻嗜酸性粒细胞缺失时,过敏原暴露导致的辅助性T细胞2(Th2)反应显著增加。抑制募集炎症性嗜酸性粒细胞,同时不破坏常驻嗜酸性粒细胞可能是潜在的药物治疗目标。
 
  2016年3月,美国食品药品管理局(FDA)批准了reslizumab的上市,reslizumab可用于年龄≥18岁、重症难治性哮喘和嗜酸性粒细胞型哮喘患者中。Reslizumab也成为第二个获准上市的抗白介素-5制剂(第一个为美泊利单抗mepolizumab)。
 
  第三个抗白介素-5抑制剂benralizumab目前正在进行临床试验(CALIMA和SIROCCO研究)。研究针对那些使用了ICS+LABA吸入剂治疗后、哮喘控制仍不理想的嗜酸性粒细胞型哮喘患者(血嗜酸性粒细胞数量>300细胞/μL),给予每4周或每8周皮下注射benralizumab一次。
 
  研究发现,相比安慰剂组,两组试验者(每4周或每8周注射1次)的哮喘年急性加重发病率都有所下降。此外,两组试验组受试者的FEV1水平均有所改善。这些研究数据提示:一旦嗜酸性粒细胞炎症得到了控制,抗白介素-5治疗频率可适当降低。
 
  抗白介素药物靶向治疗
 
  除了针对嗜酸性炎症的生物疗法,2016年中抗白介素-4药物靶向治疗也已面世。Dupilumab是一种针对白介素-4α受体的抗体,可同时抑制白介素-4和白介素-13通路,继而打断2型炎症通路。
 
  对于那些使用了中大剂量ICS+LABA治疗后、哮喘控制仍不理想的患者,研究发现使用dupilumab治疗后,FEV1水平显著改善,哮喘急性加重发病率也有所下降。这一改善情况即可发生在嗜酸性粒细胞型哮喘患者中,也可发生在非嗜酸性粒细胞型哮喘患者中。
 
  这说明:相比目前的单克隆哮喘药物,这一新药可使用的哮喘人群更广。
 
  但是令人吃惊的是,白介素-13选择性抗体(如:lebrikizumab)并不能改善FEV1水平,也不能持续减少哮喘急性加重发病率。但是这个研究并未纳入有哮喘急性加重表型患者,而这一人群可能才是这一生物疗法的有效靶向人群。
 
  避免哮喘患者急性加重
 
  尽管目前针对重症哮喘患者的整体治疗取得了长足的进步,但是对于如何避免哮喘患者急性加重仍知之甚少。Rupani及其同事探讨了:病毒感染、干扰素反应缺陷和哮喘急性加重之间的相关性。研究评估了哮喘和非哮喘患者肺泡灌洗液中的巨噬细胞情况。
 
  研究发现:哮喘患者存在miRNA干扰现象,这会降低肺泡巨噬细胞中Toll样受体-7的反应,导致针对病毒的干扰素产生不足。但是仍需进一步研究明确相关机制,了解有无逆转患者病程可能。
 
  2016年中,我们在理解生命早期哮喘发病机制方面取得了长足的进步。新的研究再一次证实了传统疗法(如:LABA)的有效性及安全性。新的生物疗法进一步拓展了针对特定表型难治性重症哮喘患者可供选择的药物范围。
 
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