重度哮喘的定义、评估和治疗

　　5月5日，我们将要迎来了第17个“世界哮喘日（WorldAsthmaDay，WAD）”，下面让我们回顾首都医科大学附属北京同仁医院孙永昌教授简要介绍的2014年指南内容。

　　定义

　　ERS/ATS工作组关于年龄≥6岁者重度哮喘的定义

　　在过去的1年需要指南建议的全球哮喘创议（GINA）4~5级哮喘药物治疗[大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA）或白三烯调节剂/茶碱]或全身激素治疗≥50%的时间，以防止变成未控制哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为未控制哮喘。

　　未控制哮喘须至少符合以下一条。①症状控制差：哮喘控制问卷（ACQ）评分持续＞1.5，哮喘控制测试（ACT）评分＜20(或GINA指南定义为“非良好控制”)；②频繁重度发作：在过去1年中2次或以上全身激素治疗（每次超过3天）；③严重发作：在过去1年中至少1次住院、入住重症监护室（ICU）或接受机械通气；④气流受限：适当停用支气管扩张剂后，一秒钟用力呼气容积（FEV1）＜80%预计值[同时FEV1与用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）降至＜正常值下限]。得到控制的哮喘在上述大剂量ICS或全身激素（或联合生物制剂）减量时恶化。

　　诊断

　　重度哮喘的诊断过程分为以下3个阶段。

　　第1阶段：确定哮喘诊断并识别难治性哮喘

　　重度哮喘诊断中不可或缺的一步是除外那些表现为“难治性”哮喘、但对其中的混杂因素进行合理诊治后，病情可获极大改善的病例。因此指南推荐，表现为“难治性”哮喘的患者应首先由哮喘专家对其哮喘诊断予以证实并进行3个月以上的评估和管理。

　　第2阶段：鉴别轻度与重度哮喘

　　当哮喘的诊断得到证实、合并症得到诊治后，重度哮喘的定义为“需要大剂量ICS另加一种控制药物[和（或）全身激素]以防止其变成未控制哮喘，或在该治疗下仍表现为未控制哮喘”。这一定义包括那些曾充分试用过上述治疗但因无反应而停药的病例。对于6岁以上患者，“金标准或国际指南推荐的治疗”是大剂量ICS联合LABA、白三烯调节剂、茶碱和（或）长期全身激素作为基本治疗。

　　第3阶段：确定重度哮喘是否得到控制

　　没有满足未控制哮喘诊断标准的患者，如果在激素减量时哮喘恶化，也符合重度哮喘的定义。符合这一定义，预示着患者具有高度的未来风险、来自疾病本身的风险（哮喘发作和肺功能丧失）以及药物不良反应的风险。

　　评估

　　难控制性哮喘的评估是要点所在，内容包括：①确定“难治性”哮喘者哮喘诊断的必要评估；②对混杂因素和合并症的合理评估；③初步确定可能对优化治疗有用的表型。

　　第1步：明确哮喘诊断

　　对于哮喘的诊断，医生应持一定的怀疑态度。据文献报告，非哮喘性疾病被误诊为未控制哮喘的比例高达12%~30%。

　　评估应从细致的病史采集开始，重点是哮喘相关症状，包括呼吸困难（及其与运动的关系）、咳嗽、喘息、胸闷和夜间憋醒。此外，应了解疾病发作的触发因素以及相关环境或职业因素。

　　在成人，可能被误诊为哮喘或与哮喘相关的疾病包括功能失调性呼吸困难/声带功能异常、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、过度通气伴惊恐发作、充血性心力衰竭、药物不良反应、支气管扩张/囊性纤维化等。

　　第2步：评估合并症和促成因素

　　鉴于文献报告治疗不依从率高达32%~56%，因此对所有难控制哮喘患者都应评估其治疗依从性。吸入装置使用不当亦属常见并应引起重视。此外，多数大规模流行病学研究显示，重度哮喘与变应性/变态反应的相关性比轻度哮喘弱。变态反应与哮喘严重程度的相关性在儿童中更为明显。对于所有患者，明确特异性免疫球蛋白（Ig）E、过敏原暴露与症状间有无关联，有助于识别促进哮喘症状和发作的因素。

　　与难控制性哮喘和重度哮喘相关的合并症和促成因素包括：鼻-鼻窦炎/（成人）鼻息肉、声带功能异常、吸烟/吸烟相关疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、高通气综合征、胃食管反流病（症状性）、肥胖、激素、心理因素、药物等。

　　除与哮喘相关的合并症外，对于长期重度或难控制性哮喘患者，应对其治疗所致合并症，尤其大剂量吸入和全身激素相关合并症进行评估。

　　第3步：识别哮喘表型

　　哮喘特别是重度哮喘已被逐渐认为是一种异质性疾病，并非对现行治疗都有相似的反应或具有相同的临床病程。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型定义，但识别特定表型的特征将有助于预测疾病自然史，且可能最终促成靶向治疗或其他更有效治疗。

　　嗜酸粒细胞炎症、变应性/辅助性T细胞（Th）2型免疫反应及肥胖，是在考虑哮喘治疗时可能有用的特征或表型。通过现有方法，可识别早发性变应性表型、晚发性肥胖表型、晚发性嗜酸粒细胞表型等多种哮喘表型。

　　前述特征中，除血嗜酸粒细胞外，生物标志物检测由于操作复杂因而临床应用受到限制，且其在识别有临床意义的、能够指导治疗选择的哮喘表型方面的用途仍须进一步证实。[0110901]

　　ERS/ATS工作组重度哮喘诊治问答

　　Q1对于具有重度哮喘症状的患者，若无已知的特殊检查指征[基于病史、症状和（或）其他检查结果]，应常规进行胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）吗？

　　推荐意见：对于成人及儿童重度哮喘患者，如果根据病史、症状和（或）前期检查结果没有胸部HRCT的特异指征，建议仅临床表现不典型时进行胸部HRCT。

　　Q2对于重度哮喘患者，应该采用痰嗜酸粒细胞计数指导的治疗，而非仅临床标准指导的治疗吗？

　　推荐意见：对于成人重度哮喘患者，建议采用由临床标准和痰嗜酸粒细胞计数指导的治疗，而不是只由临床标准指导的治疗；对于儿童重度哮喘患者，建议采用仅由临床标准指导的治疗。

　　Q3对于重度哮喘患者，应采用临床标准联合呼出气一氧化氮（FeNO）而非仅临床标准指导的治疗吗？

　　推荐意见：建议临床医生不要采用FeNO指导成人或儿童重度哮喘的治疗。

　　Q4对于重度变应性哮喘患者，应该使用抗IgE单克隆抗体吗？

　　推荐意见：对于重度变应性哮喘患者，建议进行奥玛珠单抗（omalizumab）试验性治疗（包括成人和儿童）。

　　Q5甲氨蝶呤（MTX）可否用于重度哮喘的治疗？

　　推荐意见：建议临床医生不要使用MTX治疗成人或儿童重度哮喘。

　　Q6大环内酯类抗生素可否用于重度哮喘患者？

　　推荐意见：对于成人和儿童重度哮喘，建议临床医生不要使用大环内酯类抗生素来治疗。

　　Q7抗真菌药可否用于重度哮喘患者？

　　推荐意见：对于重度哮喘伴反复发作的变应性支气管肺曲霉病（ABPA）患者，建议抗真菌药治疗；对于不伴ABPA的重度哮喘患者，无论其是否存在真菌致敏（如皮肤挑刺试验或血清真菌特异性IgE阳性），均建议不采用抗真菌药治疗。

　　Q8支气管热成形术可否用于重度哮喘患者？

　　推荐意见：建议仅在机构审查委员会批准的独立性系统登记或临床研究中对重度哮喘成人施行支气管热成形术。