哮喘管理策略：从指南到实践

　　现状

　　防控有所改善，负担仍很沉重

　　近年来，哮喘防治取得了长足进步。芬兰10年哮喘规划强调早期诊断、在发病极早期即予以有效抗炎治疗、加强患者教育及自我管理等综合手段。研究显示，实施上述规划后，与2001年相比，2010年哮喘的严重程度显著改善，患者急诊及住院次数减少。

　　然而，在全球范围内，尽管有许多有效的策略可供选择，目前哮喘控制水平距离国际指南所要求的长期管理目标仍有很大差距。哮喘认知和现状（AIR）调查研究结果显示，在亚太地区，有日间症状、夜间憋醒和正常体力活动受限的患者比例分别达51%、44%和45%。可见哮喘防治工作依然任重道远。

　　目标

　　控制症状并关注未来风险，实现总体控制

　　哮喘治疗已经进入管理时代而非单纯控制症状。2014年GINA指南中，将实现哮喘总体控制作为新的哮喘控制目标，即同时达到症状控制和减少未来风险。指南指出，应在诊断时和之后定期评估与预后不佳的危险因素，尤其是对经历过哮喘急性发作者，要在开始治疗时、控制药治疗3-6个月测定1秒用力呼气容积（FEV1），记录患者最佳肺功能，随后定期进行风险评估。指南指出，影响未来风险的危险因素包括哮喘急性加重、肺功能、药物不良反应。因此，对于哮喘的治疗，在获取最佳临床控制的基础上，还要考虑减少未来风险的治疗策略。

　　治疗

　　SMART方案改善哮喘控制、减少急性发作

　　近50年来，哮喘药物治疗经历了极大发展，但不同药物的治疗作用存在差异。

　　关于沙美特罗/氟替卡松或氟替卡松升阶梯治疗的GOAL研究中，65%的患者在研究结束时氟替卡松应用剂量达1000μg，在升阶梯治疗结束时，多数患者都能达到哮喘良好控制；在维持阶段，有一定比例的患者出现了急性发作，即使在1阶段达到良好控制和完全控制的患者中亦发生了急性发作。

　　实际上，部分哮喘患者的肺功能仍可能持续下降。2014年GINA指南列出了哮喘急性发作的多个危险因素，包括曾由于哮喘行气管插管、哮喘症状未控制、过去1年中急性发作≥1次、基础FEV1低、吸入技术不正确和/或依从性差等。了解这些危险因素对于预防急性发作具有一定参考意义。在预防急性发作方面，一项网络荟萃分析报告，吸入糖皮质激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABA）作为维持治疗和缓解治疗策略以及每日固定剂量ICS和LABA治疗均对中重度急性发作具有良好效果，其他联合治疗策略不优于ICS，单用一种药物治疗劣于小剂量ICS（图1）。而一项纳入489例哮喘未控制患者的研究显示，应用茶碱或孟鲁司特作用有限，其哮喘控制不佳事件发生率与安慰剂无显著差异。INSPIRE研究中，尽管患者规律接受ICS或ICS/LABA联合治疗，但仍有相当多未达到病情控制。

　　ICS/LABA单一吸入制剂布地奈德/福莫特罗用于哮喘维持和缓解治疗（SMART方案）为哮喘治疗提供了新策略，在哮喘控制率、减少急性发作方面都具有一定优势。研究显示，与大剂量布地奈德+短效β2受体激动剂（SABA）相比，接受SMART方案的患者达到GINA定义的哮喘控制或部分控制的比例显著增加，急性发作比例有降低趋势（图2）；与小剂量布地奈德/福莫特罗+SABA、大剂量布地奈德/福莫特罗+SABA相比，SMART方案的哮喘控制疗效相当，急性发作比例亦有降低趋势。另有研究报告，对于入组时参照GINA处于第2、3、4治疗阶段的患者，SMART方案均较相同维持剂量ICS/LABA+SABA可显著降低急性发作的患者比例（图3）。寒冷会诱发哮喘急性发作。有研究显示，与固定剂量ICS/LABA相比，SMART方案可显著降低寒冷相关的重度急性发作发生率。

　　随着精准医学发展，哮喘治疗也从既往单纯依据临床表型进行治疗向基于内在型和基因型的个体化治疗方向发展。例如，对于重症过敏性哮喘，EXTRA研究证实，加用奥马珠单抗较安慰剂使急性发作显著降低25%，对于生活质量评分等次要终点亦有改善。然而，目前这些治疗仍存在一些问题，例如价格昂贵，在国内尚未上市。

　　SMART方案等多途径改善依从性，利于哮喘控制

　　依从性是影响哮喘控制的重要因素。REALISE研究显示，在欧洲哮喘控制并不理想，超过一半患者并非每日应用吸入装置，在完全控制、控制和部分控制的患者中，每日用药者分别占48%、40%和44%。2014GINA指南提出以患者为中心基于哮喘控制的管理策略，其中对患者的评估就包括吸入技术、依从性等。

　　提高患者依从性利于改善哮喘控制。基于单一装置的SMART方案就是一种重要手段。在随机对照研究中，接受SMART方案的患者较固定剂量布地奈德/福莫特罗+SABA可显著降低重度急性发作的发生率（P=0、004），与标准治疗相比，接受SMART策略的患者未用药天数显著减少（23、9天对33、6天，P=0、02），其吸入布地奈德的用量（943、5mg/d对694、3mg/d）增加但口服泼尼松用量减少（0、077mg/d对0、127mg/d）（图4）。

　　此外，多种途径亦可综合改善患者依从性。在全科医疗真实世界研究中，采用个性化视听吸入装置提醒和反馈可显著改善患者依从性。

　　总之，从全球看来，哮喘控制情况有所改善但负担仍很沉重。GINA指南将哮喘控制目标定为控制症状和减少急性发作。多种方法可用于预防急性发作，其中布地奈德/福莫特罗用于维持和缓解治疗的SMART方案是当前较为理想的选择，生物靶向治疗对少数患者有效且价格昂贵。提高依从性也是哮喘控制的重要方向，布地奈德/福莫特罗SMART方案和基于电信-网络的管理工具为哮喘的长期管理提供了更多的选择。