儿童过敏性鼻炎与支气管哮喘

　　过敏性鼻炎（allergicrhinitis，AR）和支气管哮喘（bronchialasthma；简称哮喘）被喻为同一个气道的同一种疾病（oneairway，onedisease），也有文献称之为“过敏性鼻支气管炎”（allergicrhino-bronchitis）。AR是特应性个体接触过敏原后主要由IgE介导的介质释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞以及细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病，为儿童最常见的慢性呼吸道疾病。AR和哮喘两者在流行病学、病理生理、免疫病理等诸多方面的密切联系以及治疗原则的共同性，提示上、下呼吸道炎性反应具有一致性或相关性。笔者从近年来的流行病学调查、发病机制研究及治疗策略的探讨等方面对儿童AR与哮喘的关系进行综述。

　　流行病学

　　儿童AR是哮喘的主要发病危险因素，两者常同时或先后发生。Hamouda等对门诊404例哮喘患儿（3～l8岁）的调查发现，237例（58、7%）合并AR，其中轻度间歇性哮喘中55、4%合并AR，中一重度哮喘中61、1%合并AR．两者间无明显差异。Burgess等的研究发现，儿童AR的存在是儿童期哮喘持续存在、甚至持续到成年期的危险因素，且增加儿童期后新发生哮喘的可能性。这项长期的随访研究表明，AR对哮喘的影响在各年龄段不一样，青春前期AR患儿伴发哮喘的可能性为70%，青春期下降至40%，到成人期则为20%，提示年龄越小AR合并哮喘的风险越大。Chawes等采用出生队列研究的方法，以年龄7岁的AR和非过敏性鼻炎（non-allergicrhinitis，NAR）患儿为对象，与无鼻炎症状的对照组进行比较，结果显示：AR和NAR患儿中分别有21%和20%伴发哮喘，而对照组仅5%．差异有统计学意义。提示儿童鼻炎无论是过敏性或非过敏性，均为哮喘的发病危险因素。

　　最近，Zhao等的一个多中心研究分析了北京、广州及重庆地区24290例14岁以下儿童的变态反应性疾病流行状况。其结果显示：这3个地区儿童的哮喘患病率分别为3、51%、2、55%和7、45%，AR患病率的比率分别为14、46%、7、22%和20、42%，其中哮喘合并AR的比例分别为49、54%、34、83%和50、14%。这些调查数据不仅显示了AR和哮喘在儿童中的患病率很高，也提示了两者之间具有一定的关联。

　　解剖、生理和病理生理学

　　在正常人群中，鼻黏膜的结构与气管、支气管黏膜相似，两者均为假复层纤毛柱状上皮，黏膜下层包含黏液腺、血管、结缔组织、神经和免疫细胞。当然，两者之间也存在结构上的差异。鼻黏膜具有庞大的血管网，包括上皮下毛细血管网、动脉系统和静脉窦，容易发生鼻充血，导致鼻阻塞。血管扩张、毛细血管通透性增加、血浆外渗，可导致流涕和加重鼻塞。当吸入鼻腔的微生物、刺激物和过敏原被黏液毯捕获，传送至鼻咽部，吞咽而被消化酶破坏，构成了人体初级防御系统；鼻分泌物中含有免疫球蛋白IgE、IgG和IgM，以及酶类（溶菌酶、乳铁蛋白）和保护性蛋白（补体），可激活人体第二级防御系统。鼻黏膜内的免疫系统与神经系统相互作用，构成了鼻部生理和病理反应。

　　AR和哮喘的相似之处在于鼻腔和支气管的黏膜均有嗜酸性粒细胞浸润和肥大细胞活化，尤其是嗜酸性粒细胞的浸润过程非常相似，而且都存在T淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞和假复层上皮细胞活化，以及上皮细胞损害和气道结构的改变。目前认为，上皮细胞在呼吸道炎症和重塑中起着重要的作用，是引起局部或系统性炎性反应的始作俑者。研究表明，呼吸道一端的过敏原激发试验均可导致另一端的炎性反应。但是，两者的炎症程度可能不尽相同。在中．重度哮喘患者，支气管的嗜酸性粒细胞炎症较鼻部严重；而在轻度哮喘患者，鼻和支气管的炎症程度相似。

　　综合文献报道，上、下呼吸道相关性的机制可归纳为：

　　系统性炎性反应（systemicinflammation）：过敏原反复刺激鼻黏膜发生变态反应性炎症，产生的炎性介质、细胞因子和趋化因子等不仅作用于鼻部，亦通过血液循环至支气管黏膜发挥致炎作用。

　　鼻后滴漏（post-nasaldrip）：鼻腔炎性分泌物沿后鼻孔流至喉咽部，对气管和支气管可能具有局部致炎作用。

　　鼻阻塞和口呼吸的影响：AR发作时，由于鼻黏膜毛细血管充血引起鼻塞，出现张口呼吸，各种过敏原可直接吸入下呼吸道，加上失去了鼻黏膜对干冷空气的加温和湿化，增加了对支气管黏膜的损伤。

　　神经反射（neuralreflexes）：过敏原刺激鼻黏膜导致副交感神经兴奋，通过鼻．支气管反射（nasobronchialreflex）促使下呼吸道神经末梢释放乙酰胆碱、P物质、神经激肽及一氧化氮等神经递质，导致气道黏液分泌增多、平滑肌痉挛和血浆渗出、气道阻力增加，以致产生支气管炎症而引发哮喘。上述这些病理生理过程最终导致哮喘的本质改变，即气道高反应性（airwayhyperreactivity，AHR）。

　　治疗策略

　　研究表明，积极治疗AR可有效地改善哮喘临床症状，降低其严重程度，减轻气道炎症和AHR，并显著减少哮喘急性发作次数。随着《过敏性鼻炎及其对哮喘的影响》（allergicrhinitisanditsimpactonasthma．ARIA）指南广泛应用于临床实践，AR与哮喘的协同治疗更加受到重视。

　　口服抗组胺药（H1受体拮抗剂）是治疗AR的一线药物。ARIA（2008年版）指出，第二代口服抗组胺药对哮喘具有一定的疗效，虽然这类药物一般不推荐直接用于哮喘的治疗，但AR患者接受抗组胺药物治疗可使伴发的哮喘症状得到改善。最近的一项国际多中心临床研究表明，AR、哮喘、荨麻疹和特应性皮炎等变态反应性疾病患儿给予第二代口服抗组胺药治疗，在疗效、安全性和耐受性方面均明显优于第一代口服抗组胺药，尤其是新型抗组胺药左西替利嗪（levocetirizine）更适用于儿童。

　　白三烯受体拮抗剂已被证实对AR和哮喘均有治疗作用，对于AR伴有哮喘的患者而言是非常重要的药物。Chosh等的研究发现，单独口服孟鲁司特（montelukast）4～12周可有效控制儿童轻度持续性哮喘，伴发的AR症状也能得到明显改善，其中治疗后4周内改善者占43、7%。Keskin等以草花粉过敏的AR患儿为研究对象，采用单独口服孟鲁司特或者孟鲁司特和氯雷他定联合治疗，与安慰剂进行比较，结果显示：在过敏原激发后的速发相，联合治疗组鼻部总症状显著改善；在迟发相，单用孟鲁司特及联合治疗组的鼻塞症状均有明显缓解。更有意义的是，孟鲁司特还可控制AR患儿的肺部症状，并能预防季节性肺功能下降的发生。

　　目前认为，局部糖皮质激素是治疗AR、NAR和哮喘最有效的抗炎药物。Camargos等报道，AR合并哮喘患儿分为2组，比较经鼻吸入或经口吸入丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）的疗效，结果显示：治疗8周内经鼻吸入组的AR症状评分和鼻腔最大吸气流量（nasalinspiratorypeakflow，NIPF）得到显著改善，但两组患者哮喘症状的缓解和肺功能指标的改善无明显差异。提示经鼻吸入糖皮质激素对儿童AR伴哮喘是一个较理想的治疗途径，具有良好的依从性和安全性，且可降低治疗费用。然而，治疗鼻炎对下呼吸道炎性反应的直接作用有待进一步明确。

　　过敏原特异性免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy）是惟一可能改变变态反应自然进程的“对因疗法”。许多研究证实，皮下免疫治疗（subcutaneousimmunotherapy，SCIT）对儿童季节性和常年性AR及哮喘均有确切的长期疗效，且可预防发生新的过敏和防止AR发展为哮喘。近年来，舌下免疫治疗（sublingualimmunotherapy，SLIT）已广泛应用于临床。Marogna等对AR伴或不伴轻度间歇性哮喘的患儿进行随机对照研究，结果显示：经过3年的治疗，SLIT组发生新的过敏和轻度持续性哮喘明显少于单纯药物治疗组，而且SLIT组患儿的AHR显著降低。但就目前的研究证据来看，SLIT对儿童患者的长期疗效以及对哮喘发病的预防作用仍有待于进一步观察。