黑色素瘤的诊断、治疗与随访

　　恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率3~5/100000人年，而北欧国家为12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。

　　UV是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少UV暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。

　　诊断

　　可疑的损害应采用「ABCDE」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于5毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。

　　有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。

　　组织学报告应按照AJCC分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足1毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。

　　组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。

　　表浅扩散型和结节型黑色素瘤BRAF和NRAS突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在c-Kit突变。

　　进展期黑色素瘤（不可切除III或IV期，可切除IIc和IIIb–IIIc高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。

　　如果无BRAF突变，应检测NRAS和c-kit突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。

　　分期与风险评估

　　体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。

　　低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域LN转移），如果pT分期>pT3a，推荐手术治疗前行CT或PET检查并进行前哨淋巴结活检。

　　新修订的AJCC分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期。

　　局限性疾病的治疗

　　1.手术切除

　　原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为0.5厘米，如果肿瘤厚度达2毫米则切缘应至少1厘米，如果肿瘤厚度超过2厘米则推荐切缘2厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。

　　不常规推荐区域性LNs择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过1毫米时应行前哨LN活检，如果厚度超过0.75并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。

　　如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。

　　2.辅助治疗

　　许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C期）或LN完全切除（III期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项meta分析中纳入了14项随机对照试验，共8122例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。

　　聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC启动了大型前瞻随机试验研究PegIFN-α-2b在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访7.6年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN治疗改善RFS、DMFS和OS，对于III–N1a期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐PegIFNα-2b治疗。

　　对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量IFN-α-2b已获批治疗此种情况。一项meta分析IFNs用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量IFN有效性较低、中剂量干扰素提高。

　　3.免疫治疗

　　Ipilimumab是一种单克隆抗体，通过阻滞CTLA4活化T淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善N1b及以上分期的RFS。

　　诱导治疗阶段易普利姆玛每3周一次，10mg/kg，共4次，然后每3个月1次，共3年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。

　　4.其他

　　辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素2、肿瘤疫苗、免疫化疗和BRAF抑制剂都尚在试验中。BRAF抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。

　　如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶R1切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实LN切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对RFS和OS无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。

　　5.孤立的区域性LN转移的治疗

　　对于孤立的区域性LN转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型LN转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对RFS和OS无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括PET、CT或MRI检查以除外远处转移。

　　对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是T-Vec进行病灶治疗。

　　转移性黑色素瘤的治疗（IV期）

　　要点

　　A.转移性疾病患者：检测BRAFV600突变，转移灶为优选组织。

　　B.一、二线治疗：包括抗PD1抗体、抗CTLA4抗体，适用所有患者，BRAF/MEK抑制剂用于BRAF突变患者。

　　C.患者不能参加试验也无法获得新药治疗：细胞毒药物治疗如DTIC或替莫唑胺有一定治疗活性。

　　转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗PD1治疗；对有BRAF突变者联合BRAF和MEK抑制剂治疗，二者联合治疗反应率可高达70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12月；抗PD1治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。

　　免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。

　　免疫治疗是采用抗体与T细胞活化节点抑制剂结合，现已证实其有效性，CTLA-4阻滞剂如易普利姆玛，抗PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，还有BRAF选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib和dabrafenib（与MEK抑制剂联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。

　　应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在BRAF突变，如果阴性则检测NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项II期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带NRAS突变者可能会获益于MEK激酶抑制剂治疗。PDL-1表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗PD1治疗中获益，但并不足以排除抗PD1治疗。

　　BRAF野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。最近研究显示抗PD1抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF野生型疾病中抗PD1抗体是优选一线治疗。抗PD1治疗对BRAF突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。

　　一项研究中比较BRAF突变患者，抗PD1抗体nivolumab和达卡巴嗪的疗效，结果显示nivolumab组1年生存72.9%，而达卡巴嗪组只有42.1%。Nivolumab和pembrolizumab安全性良好。最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。在易普利姆玛治疗进展后，Nivolumab和pembrolizumab治疗优于化疗，不但延长PFS且治疗反应率更高。

　　一项研究中采用Pembrolizumab(10mg/kg)每2或3周一次治疗，与易普利姆玛比较，pembrolizumab组的6个月PFS～47%，与剂量无关，易普利姆玛组6个月PFS为26.5%，pembrolizumab和易普利姆玛预期12个月生存率分别为～70%和58%，反应率分别为～33%和11.9%。

　　一项双盲随机前瞻试验中，比较nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合nivolumab。抗PD1抗体单独或联合应用能改善PFS（易普利姆玛2.9月，nivolumab6.9月，联合组11.5月）和治疗反应率。PDL-1表达与治疗反应相关，因为PDL-1阳性患者PFS无差异。这项研究还需回答联合抗PD1/CTLA-4治疗是否优于序贯治疗，需要最终生存数据来回答。

　　如果患者症状明显，且为BRAF-V600突变的巨块型转移，则应联合BRAF和MEK抑制剂治疗，患者获益机会很大。现无数据表明，对有BRAF突变转移性患者，节点抑制剂和激酶抑制剂是序贯还是联合更优，但有数据表明激酶抑制剂治疗进展后，免疫治疗、节点抑制剂治疗及BRAF抑制仍有效。

　　激酶抑制剂和易普利姆玛和/抗PD1抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者，且明显有效。脑转移进展后可选立体定向放疗，也可获得疾病部分控制。随着新药的不断发展，不断有新的治疗选择出现，包括抗CTLA4和抗PD1抗体联合治疗，小分子药物肿瘤内治疗等。患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。

　　如果无法进入临床试验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于治疗。达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。对侵袭转移性疾病，多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。多药化疗虽然疾病控制率还不错，但同单药相比总生存并无改善。

　　对PS评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗，目的是R0切除。也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总之IV期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗，且最好是在有经验的中心进行。

　　建议黑色素瘤患者避免日晒，加强日晒或UV暴露时的防护，并进行终生规律自检。患者需了解其家族成员患病风险增加，暂无遗传学检查推荐。

　　随访期间，主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改善生存尚不明确。8%黑色素瘤患者在诊断最初2年内会再次出现黑色素瘤，同时其它皮肤肿瘤风险也增加。35%恶性雀斑样痣黑色素瘤患者5年内可能出现另一种皮肤恶性病变。

　　随访频度尚无明确共识，推荐最初3年每3个月一次，然后每6~12个月一次，间隔时间可根据患者情况适当调整。

　　薄层黑色素瘤患者复发风险很小，不推荐常规影像学检查；高危患者推荐超声检查LNs，CT或PET/PET–CT对区域或全身复发诊断更佳，更早发现复发的意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳；血清中S-100增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检指标。