角化棘皮瘤诊治更新

　　流行病学

　　具体发病率不清，因为KA可误诊为鳞状细胞癌（SCC），或报道不全，或确诊前已逐渐消退。在澳大利亚与夏威夷人群中，有报道散发的孤立性KA发生率分别为104/100000和50/100000。曝光皮肤易出现KA；高峰发病年龄为65～71岁；男性较女性好发。

　　临床表现

　　（1）孤立性KA

　　KA最常见为散发的孤立性KA。通常直径为1～2cm，厚0.5cm。直径也可多变，从数厘米增至20cm，后者为KA的离心性变型，或称边缘离心性KA。大的孤立性KA形状更不规则，可形似珊瑚礁。若KA较大但不再增长，则可称之为「巨型KA」，这与通常在增大的离心性KA相区别。罕有位于黏膜的孤立性KA，若有，则最常见为口腔，偶发于结膜或外阴。甲下KA的诊断及治疗均具挑战性。

　　角化棘皮瘤：散在的孤立性角化棘皮瘤，最常见，典型的3型临床表现：增生、成熟、消退

　　（2）多发性KA

　　多发性KA罕见，可散发或呈家族性。多发的持续性KA通常命名为「多发（边缘）离心性KA」，以强调此病与不断生长的肿瘤珊瑚礁样外观相似。

　　多发持续性角化棘皮瘤。A.71岁女性患者，累及小腿，肿块直径1～5cm；B.0.5mg/kg/d的阿维A治疗4周，随后以20mg/d（0.3mg/kg/d）维持治疗8周，皮损显著改善

　　多发性KA罕与结节性痒疹相关，前者常发生于有光损伤皮肤的年老女性的双下肢。

　　多发家族性KA的Ferguson-Smith型，亦称为多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSHSE），最先报道于苏格兰家族。经基因确认的此病种已在世界范围内报道。小部分基因携带者无症状。

　　多发性家族性KA的Witten和Zak型特征不明，包含了MSHSE和GEKA的临床特点，表现为同一患者中多发微小KA与更大皮损共存。大多数文献报道的这种病例可归类为MSHSE、GEKA或新公认的结节性痒疹相关性KA。

　　（3）KA相关的促发或诱发因素

　　多发性KA可为罕见遗传性疾病的表现，后者易致癌，如着色性干皮病、Muir-Torre综合征。甲下KA可见于家族性色素失调症。

　　药物和医疗行为可导致医源性KA，主要为免疫抑制剂和免疫调节剂，如经典的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环磷酰胺、糖皮质激素）、来氟米特、生物制剂（抗TNF-α）及光化学疗法。随着快速增加的美容和抗老化治疗，应留意激光（最常为皮肤重建，包括点阵激光）、化学剥脱或填充等诱导光损伤皮肤发生KA的风险。KA接受外用药物（如咪喹莫特）、外科治疗时亦可发生同形反应。

　　皮肤镜检查

　　KA的皮肤镜特征与SCC有共性，无法据此相互鉴别。KA与SCC及其他非黑素性结节鉴别时，角蛋白的敏感性最高，而白圈的特异性最高。角蛋白与白圈，外加点状血管，均有助于提示KA和SCC。上述皮肤镜征象有助于与其他火山口样、快速生长的结节相鉴别，如无色素性黑素瘤。KA的典型皮肤镜表现为中部火山口的同心性环，绕以象牙白区域及邻近的外周血管，最外圈则为白晕。

　　组织病理学检查

　　KA的诊断有三原则：典型临床表现火山口状肿物，伴快速生长（数周至数月），以及针对恰当活检标本的组织病理学检查。若临床医师有诊断KA的意识，并获得恰当的活检，则有利于获得典型的KA组织病理学结果。

　　早在1959年，Dabska与Madejczykowa即强调了活检应该有足够的代表性，通过完整或部分切除KA，或通过纺锤形部分切除KA，切除部分包括KA中心和两端，以及皮下脂肪。这种方法不仅可分析细胞成分，还可分析整个结构。取材不当可能会误诊为SCC，进而导致过度治疗。小型KA可用深部削除活检（刮除术时），不过这可能会失去肿瘤的深在部分。

　　KA的细胞学特征与SCC相似，组织结构是确立诊断的关键特征。有几项方法区别这两个疾病，但无一有充分的证据。表3总结了两种疾病的区别。

　　治疗

　　（1）孤立性KA

　　孤立性KA的治疗仍有争议。因预判孤立性KA会逐渐消退而采用静观处理，这是有问题的，除非已经呈现出明确的消退征象。在消退前很难预测KA肿物的最终大小，有可能出现毁容性瘢痕。转变为有转移的侵袭性SCC的潜在可能性极低，但在选择治疗方案时仍要考虑到。

　　只要有可能，外科治疗就是金标准。通过全层纺锤形切除，既可达到美容效果，亦可为病理医生提供最佳的标本。不幸的是，目前尚未明确KA的特异性边界，类似的非侵袭性SCC的推荐边界为5mm，这能保证有95%的几率达完全切除。边界阴性可预测完全切除，边界阳性则无法预测肿瘤的复发。Mohs外科技术可用于大型KA（包括离心性KA）和/或特殊美容部位。整个KA的深部刮除是小皮损的备选方案，但必须事后行组织学评估。

　　在切开皮损活检后，作者通常使用皮损内注射化疗药物。这是KA的二线治疗选择，其有效的证据很有限。甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶是首选的皮损内注射药物，其他的还有博来霉素或干扰素。针对甲氨蝶呤，通常注射2次或以上才能使得皮损减轻。外科切除前行皮损内注射化疗药物，可使肿瘤大小减少50%～80%。其他治疗方案总结于表5。

　　（2）多发性KA

　　多发性KA的一线选择是系统用阿维A或其他维A酸类药物。阿维A的起始剂量在0.5～1.0mg/kg不等，根据需要可逐渐减量。通常有显著的治疗反应，但是难以获得完整的长期清除。通常有必要使用10～20mg/d的小剂量阿维A或者重复治疗，以维持临床治疗反应。亦可出现难治性KA病例，特别是Grzybowski型GEKA，这时需要其他的治疗方案。

　　有系统使用细胞生长抑制剂（如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）的报道，但无对照研究。与皮损内注射甲氨蝶呤相比，系统使用的有效性更难预测。有证实环磷酰胺能有效治疗维A酸和甲氨蝶呤治疗抵抗的多发性KA病例，其给药剂量为每月脉冲式使用1g，同时兼顾累积剂量和长期应用的毒性风险。埃罗替尼（Erlotinib）属表皮生长因子受体抑制剂，是一种可治疗难治性KA的潜在方案，不过目前治疗经验有限。偶然将皮损内注射糖皮质激素应用于Grzybowski型GEKA，不论是单药还是与系统性维A酸类药物联合，反应均良好。后者的联合治疗很适于结节性痒疹相关性KA的病例。另外亦可考虑系统使用环孢素。

　　（3）接受BRAF抑制剂治疗的KA患者

　　对于BRAF抑制剂治疗相关的孤立性KA病例，可由外科完整切除或光动力成功治疗。多发性KA亦可系统应用维A酸类药物联合皮损内注射5-氟尿嘧啶。

　　（4）随访

　　KA治疗后需要监测，其复发率为1%～8%。另外，治疗部位在1～8周后可因同形反应出现新发皮损，诱发的治疗方式包括手术、冷冻、咪喹莫特和光动力疗法。患者应避免促发因素，包括高强度、长期的紫外光暴露，同时应对潜在发病部位进行自我评估。有KA病史的患者，在光损伤部位进行创伤性操作或美容治疗后，将有更高几率出现新发KA。