新药速递 Crisaborole 软膏治疗特应性皮炎

　　此项研究旨在评估两项Ⅲ期AD研究（研究项目编号分别为AD-301和AD-302）中Crisaborole软膏的疗效和安全性。Crisaborole一种磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂。

　　而PDE4是一种AD炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在AD患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加，且体外试验显示，单核细胞中的PDE4受抑制后，促炎症反应的细胞因子释放减少。

　　Paller等人进行如下的研究设计——进行两项同等设计、赋形剂对照、随机双盲研究（Crisaborole与赋形剂的人数比为2:1），纳入的患者年龄≥2岁，调查者静态全球评估（ISGA）评分为轻度或中度，用药方法为每天2次，共28天。

　　主要终点是29天时ISGA评分为清除（0）/几乎清除（1）并与基线相比改善级别≥2级。额外分析包括达到ISGA目标评分的时间、达到清除或几乎清除的患者比例、AD体征严重度的减轻以及瘙痒改善所需时间。

　　结果显示，相比对照组，Crisaborole组达到目标ISGA评分的比例更高（清除/几乎清除伴≥2级改善，AD-301:32.8%vs25.4%;AD-302:31.4%vs18.0%），并且清除/几乎清除的比例更高（51.7%vs40.6%;48.5%vs29.7%）。

　　Crisaborole治疗的患者达到目标ISGA评分的时间和瘙痒改善所需时间均短于赋形剂（均为P≤0.001）。Crisaborole软膏治疗AD29天时达到目标ISGA评分的临床表现。

　　至于安全性，研究显示Crisaborole安全性良好，大多数治疗中出现的不良事件（TEAEs）严重度为轻至中度（汇总数据，Crisaborole:94.3%;赋形剂:96.9%），且大多数考虑与治疗不太相关（汇总数据，Crisaborole:78.6%;赋形剂:84.2%）。

　　Crisaborole治疗的耐受性良好，TEAEs发生率与赋形剂类似。主要的治疗相关AEs是用药部位的疼痛（发生率4.4%），主要报道为烧灼感或针刺感。

　　由于潜在外用糖皮质激素和外用钙调磷酸酶抑制剂的潜在不良事件以及长期使用受限，要治疗AD，尚需安全而有效的外用备选药物。Crisaborole系统吸收少，且可快速代谢为无活性产物，可减少系统性不良事件的风险，因此，它有潜力作为目前局部治疗的备选用药。

　　在这里的Ⅲ期临床研究中，Crisaborole每天2次、治疗28天后，可见安全性良好，因为：（1）治疗相关不良事件的发生率低，（2）无严重的治疗相关不良事件，（3）治疗中断率低。不良事件发生率低，程度轻，这提示Crisaborole这种新型外用制剂可靶向用于炎症反应部位，同时可减少系统性不良事件发生风险。

　　Crisaborole代表着一流的非甾体外用药，通过抑制AD中PDE4的活化而减少局部炎症反应。在这两项Ⅲ期临床研究中，Crisaborole在AD病理学上的抗炎症反应作用明确，且Crisaborole亦可及早且持续改善瘙痒。

　　其他PDE4抑制剂用于银屑病等炎症性皮肤病亦可见其抗瘙痒作用，这也支持了Crisaborole可显著减轻AD的瘙痒。

　　Crisaborole代表着一种有前景的新选择，用于轻中度AD患者的治疗，研究显示其疗效和安全性俱佳。未来的研究可以选择不同严重程度分级的AD，或可提供额外的有效性数据，并进一步阐明Crisaborole在AD中的作用。

　　此外，由于分别有45%和60%的患者在6月龄和1岁是出现AD，因此可能需要进一步探索Crisaborole治疗年龄<2岁的患者。

　　此外，因为AD病程慢性，有必要长期治疗，因此此研究的患者将会在后续研究中进一步观察Crisaborole使用的长期安全性。总的来说，Crisaborole软膏着力于AD的潜在机制，对其有治疗有效，且无目前疗法中的不足。