关于汗孔角化症的致病基因，你了解的未必都是真相

　　汗孔角化症（porokeratosis，PK）是一种角化性皮肤病，依据临床表现，PK分为经典斑块型、播散性浅表性、播散性浅表性光化性、掌跖点状、掌跖点状合并播散性、疣状型等，其中播散性浅表性光化性PK最常见。该病病因不明，部分患者呈现家族聚集现象，提示遗传因素在PK发病中具有重要作用。孙瑞凤等综述PK致病基因的最新研究进展，总结每一种致病基因发现过程、功能学实验以及可能的发病机制，为进一步病因学和发病机制研究提供思路。

　　汗孔角化症的致病基因研究进展

　　孙瑞凤陈慧连石朱威

　　作者单位：首都医科大学宣武医院皮肤性病科

　　第一作者：孙瑞凤

　　单位：首都医科大学宣武医院皮肤性病科

　　一、MVK基因、PMVK基因、MVD基因、FDPS基因与PK

　　研究表明甲羟戊酸激酶（mevalonatekinase，MVK）基因突变可见于播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK、经典斑块型PK和线状PK，磷酸甲羟戊酸激酶（PMVK）基因突变可见于经典斑块型PK和线状PK，5焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶（mevalonatedecarboxylase，MVD）基因突变可见于播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK和线状PK，异戊二烯焦磷酸异构酶（farnesyldiphosphatesynthase、FDPS）基因突变可见于播散性浅表性光化性PK和播散性浅表性PK。MVK、PMVK、MVD、FDPS均参与机体甲羟戊酸途径，后者在PK发病中具有重要作用。功能学实验发现，MVK基因突变可导致颗粒层和棘层中角质形成细胞的角蛋白1和内披蛋白表达减少，角质形成细胞对紫外线的抵抗力下降；另外，MVK基因突变导致编码蛋白表达量减少，MVA磷酸化异常，最终导致细胞生长和分化异常。PMVK基因突变导致其编码蛋白在细胞质呈点状分布，表达减少，溶解度下降，导致机体的甲羟戊酸途径异常，胆固醇和类异戊二烯合成减少，引起角质形成细胞的坏死和分化异常。但在部分播散性浅表性光化性PK、播散性浅表性PK、线状PK患者中未检测到这4个基因中任何1个发生突变，推测可能存在其他突变或检测技术受限。

　　二、SSH1基因、ARPC3基因与PK

　　有学者在播散性浅表性光化性PK患者中发现SSH1基因错义突变和移码突变（c.188G>A，p.Ser63Asn；c.fDec03：56_57del，p.Ser19CysfsX24；c.fDec03：85_88del，p.Pro27ProfsX54），提出SSH1可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SSH1基因突变可引起肌动蛋白聚合异常，肌动蛋白微丝在细胞内聚集，角质形成细胞形态异常，细胞增殖和分化速度异常，进而参与播散性浅表性光化性PK发病。研究者在1个播散性浅表性光化性PK家系中发现弹弓蛋白磷酸丝切酶（SSH1）基因错义突变和肌动蛋白相关蛋白复合物3（ARPC3）基因启动子杂合突变紧密连锁，推测SSH1和ARPC3功能上的相互联系可能导致播散性浅表性光化性PK的发生。

　　三、SART3基因、SLC17A9基因与PK

　　全基因组连锁分析在1个播散性浅表性光化性PK家系中发现鳞状细胞癌抗原（SART3）基因错义突变，提示SART3可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SART3基因突变可能导致角质形成细胞增殖和分化异常。另有研究者在MVK、SSH1、SART3基因检测阴性的播散性浅表性光化性PK家系和播散性浅表性光化性PK患者中发现溶质运载蛋白家族17中第9成员（SLC17A9）基因错义突变，提出SLC17A9可能是播散性浅表性光化性PK的致病基因，推测SLC17A9基因突变导致囊泡核酸类转运体与ATP结合和转运异常，进一步引起依赖ATP转运的Ca2+浓度变化，最终导致角质形成细胞的增殖和分化异常。

　　但是，多项研究未在PK患者中发现SSH1、ARPC3、SART3或SLC17A9基因突变。因此，有学者认为，SSH1、ARPC3、SART3可能不是PK的致病基因。

　　总之，PK的临床分型尚未明确，致病基因也未明确，且临床分型与致病基因之间并无明确对应关系。MVK是PK的致病基因，但是MVK在PK发病中的分子学机制仍需进一步研究。PMVK、MVD、FDPS和SLC17A9是否为PK的致病基因，仍需进一步研究。