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回复镶嵌现象与隐性营养不良型大疱性表皮松解症治疗的研究进展

2017-04-21 来源:国际皮肤性病学杂志  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:RM结合iPSC技术治疗RDEB,是一种新思路。将RDEB患者的回复性细胞重编程为基因矫正的iPSC,然后将这种回复性iPSC分化成目标细胞,产生皮肤类似物用于RDEB自身的全身或局部治疗,可能降低RDEB患者的并发症、提高生存期和改善生活质量等。

  隐性营养不良型大疱性表皮松解症(RDEB)是一种少见的常染色体隐性遗传性皮肤病,其发生是由于编码Ⅶ型胶原(Col17)的基因突变。Col17缺乏使得皮肤脆弱、水疱形成和糜烂。

  一、回复体及回复镶嵌现象(RM)

  回复体来自拉丁语revertere,意味着回到原来的状态,是一种躯体细胞内致病突变的自发性矫正。回复可以发生在生殖细胞或体细胞内,若发生在生殖细胞内,则可以传递给子代。RM是指携带种系突变的细胞和已经矫正种系突变的回复细胞共存。最初认为,RM是一种罕见的现象,但最近研究表明,RM并不少见。尽管RM首次在RDEB患者身上发现,但并不是RDEB所特有的,在其他疾病中亦可见。

  二、RM在RDEB治疗中作用

  RDEB治疗,随着对RDEB发病机制及遗传基因等方面的深入研究,在治疗方面已取得了重大进展,包括基因治疗、蛋白替代疗法、细胞治疗以及应用诱导性多能干细胞等。虽然这些治疗为患者带来了希望,但大部分仍存在许多亟待解决的问题,如病毒或非病毒介导的基因治疗可能导致插入性突变或致癌作用,蛋白疗法或异体细胞治疗可能引起免疫排斥反应等。有研究用回复体细胞移植治疗RDEB。也有研究表明,人们可以利用RM中的回复体细胞治疗遗传性水疱性皮肤病的创面,但是,由于高度增殖的回复体细胞可能在RM中被逐渐耗竭;分离出回复体细胞仅能有限传代以及皮肤黏膜创伤不容易获得等原因导致了移植物中回复性细胞比例较低。

  三、RM结合诱导多功能干细胞(iPSC)技术治疗RDEB

  RM结合iPSC技术治疗RDEB,是一种新思路。将RDEB患者的回复性细胞重编程为基因矫正的iPSC,然后将这种回复性iPSC分化成目标细胞,产生皮肤类似物用于RDEB自身的全身或局部治疗,可能降低RDEB患者的并发症、提高生存期和改善生活质量等。

  有研究显示,特异性iPSC分化的成纤维细胞能产生Col17,提示成纤维细胞也可作为治疗RDEB的细胞来源之一。特异性iPSC的获取使得人们更好地理解在上皮干细胞、祖细胞及其子代细胞发育中,Col17缺陷引发的下游事件。RDEB患者皮肤成纤维细胞和KC来源的特异性细胞iPSC体外可分化成造血和非造血细胞。研究结果强调了RDEB来源的特异性iPSC的潜能:①RDEB来源的特异性iPSC显示疾病相关表型;②使用已知基因纠正的特异性iPSC产生自体造血移植物,用作系统治疗;③产生皮肤细胞治疗RDEB患者皮肤和黏膜的损伤。这一技术在理论上可以获得用之不竭的患者特异性回复性细胞,无需基因矫正,能够克服基因治疗、异体细胞疗法等治疗方案可能带来的弊端。

  RM结合特异性iPSC治疗RDEB的潜在风险与下列因素有关:①用胚胎干细胞特异性的转录因子重编程,可能有基因毒性,重编程方法使得突变基因增强;②获得和维持多能表型和种系特异性细胞命运的可信度;③分化的特异性iPSC子代的纯度,最少化或避免未分化和潜在致瘤iPSC的存在。

  四、结语

  RM这一天然基因治疗为RDEB带来了曙光,但因其明显的局限性,如回复性KC和干细胞数量有限,无法真正改善患者的生活质量。随着研究的进展,人们利用尝试RM联合iPSC技术,将Col17A1回复性KC或成纤维细胞诱导为功能性iPSC,然后将此功能性iPSC分化成目标细胞,并进行扩增,用于局部或全身治疗。 

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