光疗在白癜风治疗中的临床应用

　　白癜风是一种常见的皮肤科疾病，发病率为0.5%~2%［1］，任何年龄均可发病，常发生于20岁以内。白癜风的发病机制尚不清楚，可能的机制有自身免疫、黑素细胞自毁、神经因素、表皮因子失衡及遗传因素等［2］。治疗白癜风的方法很多，光疗及其联合疗法是目前最有效的治疗方法之一。常用的光疗有补骨脂素类药物加长波紫外线（UVA）照射，窄谱中波紫外线（NB-UVB）及308nm准分子（激）光。

　　不同光疗的作用机制不同，光化学疗法（补骨脂素联合长波紫外线，PUVA）可减少白癜风相关黑素细胞抗体和皮损中的朗格汉斯细胞，提高黑素细胞的酪氨酸酶活性，激活黑素细胞中金属基质蛋白酶（MMP）2，促进黑素母细胞迁移，此外补骨脂素还可刺激黑素母细胞生成黑素［3］。NB-UVB可刺激角质形成细胞释放黑素生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子及内皮素1促进黑素细胞增殖，也可激活磷酸化黏着斑激酶及MMP-2促进黑素细胞迁移，还可激活酪氨酸酶促进黑素合成［4］。308nm准分子（激）光是由不稳定的氯化氙分解所产生的308nm波长光，属于UVB光谱范围，其作用机制与UVB相似，但在诱导T细胞凋亡方面优于NB-UVB［1］。

　　1光疗临床应用及疗效

　　1.1单一光疗：PUVA主要用于白癜风皮损>体表面积10%或是对其他治疗方法无效的患者［5］。禁用于孕妇、哺乳期妇女、有皮肤肿瘤病史及癌前皮损的患者［6］。PUVA曾广泛治疗成人泛发性难治性白癜风，但已被NB-UVB取代［5］。

　　NB-UVB治疗白癜风安全有效，不良反应小，已成为白癜风光疗的首选，常治疗泛发性白癜风，最长疗程为1~2年［6］。全身治疗推荐用于皮损面积占体表面积15%~20%的患者，尽管数据有限，但全身治疗被视为活动期白癜风的治疗方法。光疗3个月无复色或6个月疗效不佳（复色率＜25%）的患者可停止治疗［7］。研究表明，NB-UVB疗效优于PUVA，推测NB-UVB的治疗时间可能更长［8］。Dai等［9］研究表明，NB-UVB治疗疗效可能与患者基因型相关，证实ERCC1118CC基因型患者NB-UVB疗效优于ERCC1118TT及CT基因型患者，而在XPAA23G，XPCCi11A或XPCC2919A等基因型患者中，未证实其相关性。此外，NB-UVB治疗后ERCC1118CC基因型患者淋巴细胞凋亡率及环丁烷嘧啶二聚体水平明显高于ERCC1118TT及CT基因型患者。

　　308nm准分子（激）光靶向性好，可避免周围正常皮肤受损，多治疗局限性白癜风尤其是新发小皮损及儿童白癜风［7］。其包括308nm准分子激光及308nm准分子光。308nm准分子激光具有激光的特性即单色相干波、靶向性好、能量高，其通过液芯光导管传导，该装置可治疗黏膜、皱褶等特殊部位的皮损，但其光斑范围较小，不适于皮损面积较大（>体表面积20%）的患者，且购买及维护成本较高［6］。308nm准分子光为单色非定向性不相干波，与308nm准分子激光相比其靶向性较差、能量较低，但治疗面积较大。Shi等［10］指出，308nm准分子激光与308nm准分子光在治疗白癜风的疗效及安全性方面差异无统计学意义。Casacci等［11］的研究显示，准分子光治疗白癜风比NB-UVB治疗起效快、疗效好、累积剂量低、不良反应小。

　　1.2联合治疗：可提高疗效、缩短疗程及减少单一治疗的毒副作用。主要用于单一治疗无效或不良反应较大的患者。对局限性皮损尤其是面颈部皮损外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂疗效较好，对外用药疗效不佳或泛发性皮损可考虑光疗，若单一光疗疗效不佳或难治性白癜风可考虑光疗联合其他治疗方案。临床上，首选光疗联合外用药物，其次是系统性药物，对于稳定期或难治性节段型白癜风可考虑光疗联合外科治疗。目前常用的光疗联合外用药物有糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3类衍生物。

　　光疗联合糖皮质激素治疗较为常用，可提高疗效降低紫外线累积剂量。也有研究表明，光疗联合钙调磷酸酶抑制剂疗效优于单一治疗［7］。有学者用308nm准分子激光联合他克莫司治疗白癜风较单用光疗疗效好，尤其是紫外线抵抗的患者［12］。Park等［13］认为，短期内他克莫司联合308nm准分子激光疗效优于单一光疗，但治疗超过6个月的联合治疗与单一光疗疗效差异无统计学意义。美国FDA对他克莫司治疗特应性皮炎提出了黑框警告，但其治疗白癜风是否存在致癌风险尚不清楚。Yazdani等［4］认为，在紫外线作用下，外用他克莫司可抑制胸腺嘧啶二聚体的形成，可能使其具有抗皮肤肿瘤的作用。欧洲专家共识指出，光疗联合维生素D3类衍生物治疗的疗效较局限，不推荐该联合方案［7］。NB-UVB联合钙泊三醇治疗的疗效存在争议，Khullar等［14］研究表明，联合治疗与单一光疗的疗效差异无统计学意义。而另一项研究提出，钙泊三醇可提高NB-UVB疗效［6］。有研究表明，他卡西醇联合308nm准分子激光治疗较单用光疗疗效显著，但当他卡西醇达局部最大浓度20?滋g/g时，其单用或联合准分子激光的疗效有限［1］。Oh等［15］的研究进一步证实这一观点。Namazi等［16］研究显示，20%香兰酸乙酯（强过氧化氢清除剂）可做为NB-UVB的辅助治疗，能减少光疗次数，提高复色率，其高溶度的疗效尚需进一步研究。Anbar等［17］研究表明，拉坦前列素可诱导色素再生，且联合NB-UVB疗效优于单独治疗。

　　Shin等［18］研究显示，NB-UVB联合308nm准分子激光可提高疗效且无明显不良反应，该研究中受试者先行NB-UVB治疗，每周2次至少3个月，当疗效停滞或疗效甚微时，联合308nm准分子激光治疗，NB-UVB治疗剂量减为前一次剂量的80%，逐渐增加准分子激光的剂量，致使红斑持续时间<48h。研究还显示，67.5%的患者治疗有效，且37.5%的患者复色率>50%。

　　有研究表明，外科治疗联合光疗3~4周可提高复色率［7］。Zhang等［2］指出，自体黑素细胞移植治疗稳定期白癜风疗效显著，其联合NB-UVB治疗可提高疗效，尤其是术前及术后均联合光疗。LinthorstHoman等［19］研究显示，钻孔移植后联合NB-UVB或308nm准分子激光均可提高疗效，且两者差异无统计学意义，与308nm准分子激光相比NB-UVB更可行、耗时短、满意度高、成本低，但紫外线累积量较高，并影响周边正常皮肤组织；对特殊人群如幼儿、皮肤光敏感或UVB长期治疗的患者应考虑308nm准分子激光治疗。

　　2光疗疗效与分型

　　寻常型白癜风对光疗的反应较好，近年来发现，寻常型与自身免疫相关，故常外用或系统性糖皮质激素治疗［20］。Lee等［21］研究显示，甲泼尼龙小剂量冲击疗法（0.5mg/kg，最大剂量32mg，每周连续服用2d）联合NB-UVB每周2次治疗寻常型或泛发型活动期白癜风，12周后皮损均得到控制，且40.6%的患者皮损复色率>50%。

　　节段型白癜风多发病较早，局限于身体的一侧常不超中线，皮损中出现白发多提示预后不良。较之寻常型白癜风，节段型白癜风对光疗的反应性较差［22］。一项PUVA治疗节段型白癜风的研究中，患者皮损无或极少复色，另一项研究中，92.3%的患者对NB-UVB治疗无或中度反应（25%复色率），而23.8%的患者308nm准分子激光治疗后复色率>75%［12］。Cheng等［20］指出，准分子激光治疗节段型白癜风初期复色率较高，但经平均治疗42.75次后，仅有20%的患者达50%的复色率。Bae等［12］用308nm准分子激光、外用钙调磷酸酶抑制剂联合短期口服糖皮质激素治疗节段型白癜风，50.3%的患者复色率>75%，其中近完全复色及完全复色的患者分别为36.5%和13.8%。

　　3光疗疗效与年龄

　　不同年龄段患者的皮肤及皮肤对紫外线的敏感性不同，因此个体化治疗很关键。儿童光疗的安全性缺乏数据支持，需谨慎。PUVA具有视网膜毒性，一般不推荐用于<12岁的儿童［7］。NB-UVB安全有效且能显著提高生活质量，可作为儿童泛发性白癜风的一线疗法，疗程不应>12个月［23］。准分子激光多治疗局限性白癜风。Percivalle等［24］指出，NB-UVB治疗儿童白癜风安全，且疗效优于成人。另一项研究表明，308nm准分子激光治疗儿童白癜风安全、不良反应小，联合吡美莫司治疗优于单一治疗［25］。多项研究表明，儿童白癜风可能与氧自由基有关，因而推荐使用抗氧化剂，如叶酸、维生素B12等作为辅助治疗［26］。Powell和Gach［27］认为，老年患者短期内光疗耐受性好，安全有效，但老年患者的起始剂量应为最小红斑剂量的50%，增加剂量应根据患者反应情况而定。

　　4光疗疗效与皮损部位

　　白癜风皮损部位不同，对治疗的反应不同，反应由强到弱分别为面颈部、躯干、四肢、手足，其中肢端、甲周及骨性突出部位的皮损疗效最差，其机制尚不清楚，可能与该部位毛囊滤泡缺乏有关，色素再生常起源于皮损周围毛囊滤泡中的黑素细胞。但肢端部位可耐受的光疗累积剂量最大，治疗累积剂量由面部的3.96mJ/cm2到手足部的73.1mJ/cm2［1］。Cheng等［20］研究显示，308nm准分子激光治疗复色率达50%的平均治疗次数为34.93次，头皮和躯干分别是38.0次和54.5次，而肢端皮损大多对治疗抵抗。Vachiramon等［28］比较CO2点阵激光、NB-UVB联合外用糖皮质激素与NB-UVB联合外用糖皮质激素治疗肢端白癜风的疗效，结果显示，前者的疗效及患者满意度高于后者。

　　5光疗的不良反应

　　尽管光疗在皮肤病中的应用已相当普遍，但仍存在不良反应，PUVA短期不良反应主要为红斑、瘙痒、水疱反应、病灶周围色素沉着等。长期不良反应包括光老化、眼毒性及致癌风险。其致癌风险较其他光疗高，皮肤非黑素肿瘤尤其是鳞状细胞癌的风险与PUVA的累积剂量有一定的相关性，而PUVA与黑素瘤的关系尚存在争议［5］。NB-UVB及准分子激光治疗短期不良反应主要为红斑、水疱、大疱。常发生在治疗后的12~24h内，持续时间<24h。长期的不良反应主要为光老化，是否存在增加皮肤肿瘤的风险尚不清楚［1］。

　　6结语

　　光疗是治疗白癜风的一种重要手段，对寻常型白癜风及光疗敏感的患者，一般采用单一光疗，NB-UVB较为常用，对局限性白癜风尤其是新发小皮损及儿童白癜风多用准分子激光。节段型、难治性及单一光疗疗效不佳者可考虑联合疗法，但需明确光疗的适应证及不良反应。光疗疗效受疾病的分型、皮损部位及患者年龄多因素影响。光疗的急性不良反应较轻微且多为自限性，目前光疗长期不良反应的研究较少，尚不能准确地评估光疗的致癌风险和致癌剂量。