痤疮与胰岛素抵抗相关性的研究进展

　　痤疮是好发于青春期的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性疾病，发病机制尚未完全明了。目前认为，雄激素诱导的脂质过度分泌、痤疮丙酸杆菌增殖、毛囊皮脂腺导管角化及炎症和免疫等因素可能与之相关。激素是痤疮最重要的内源性因素，雄激素分泌增多或皮脂腺对雄激素敏感性增高与痤疮密切相关。但除雄激素外，近年来发现，生长激素、促肾上腺皮质激素释放激素、糖皮质激素等也与痤疮有关。研究还发现，胰岛素抵抗及其诱导的胰岛素水平和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平异常也与痤疮发生密切相关。

　　1胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗是指脂肪细胞、肌肉细胞、肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应，从而出现代偿性高胰岛素血症［1］。对胰岛素抵抗的评价方法除了“金标准”的正常血糖高胰岛素钳夹试验和最小模型法结合多样本静脉葡萄糖糖耐量试验外，还包括空腹血糖、空腹胰岛素、稳态胰岛素评价指数、口服葡萄糖耐量试验同时测定胰岛素释放曲线、定量胰岛素敏感性检测指数、持续输注葡萄糖模型分析、胰岛素耐量试验、胰岛素抑制试验、体值指数、腰围、腰臀比等方法［2］。

　　研究表明，胰岛素抵抗引起代偿性的高胰岛素血症不仅是代谢综合征的重要诱发因素，还可导致多种疾病，如痤疮［3］、痤疮相关综合征［4］、上皮性肿瘤等。这些疾病看似不相关，但均以不受调节的组织生长为特征，并伴随血胰岛素和游离IGF-1的升高，以及胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP）1/3和性激素结合蛋白的下降［1］。

　　2胰岛素抵抗与痤疮

　　雄激素诱导的皮脂腺过度分泌是痤疮发生的前提条件［5］，但目前认为其他激素，尤其是潜在胰岛素代谢变化导致的血循环中，胰岛素和IGF-1水平的升高也是痤疮的重要内源性因素［6-7］。痤疮与血清胰岛素与IGF-1水平密切相关，青春期部分青少年胰岛素的敏感性出现暂时性下降，伴随胰岛素水平一定程度的升高，此时出现了“生理性胰岛素抵抗”；与此同时，生长激素分泌的增加也促进肝脏分泌合成IGF-1，伴随着性激素结合蛋白和IGFBP-1水平的下降。在青春晚期，胰岛素和IGF-1水平达到顶峰，于25岁以后逐渐下降，此时大部分痤疮缓解，但血清雄激素水平并未出现显著下降。胰岛素及IGF-1水平的变化与寻常痤疮发生及缓解的曲线高度一致［1,6］。

　　有研究发现，15~26岁男性重度痤疮患者的空腹血糖、空腹胰岛素水平和稳态胰岛素评价指数比健康对照组高［6］。青春期后痤疮患者面部平均油脂分泌率、血清双氢睾酮、脱氢表雄酮硫酸盐水平与血清IGF-1水平呈正相关［8］。对于>25岁的青春期后痤疮患者，如对常规抗痤疮治疗耐受或伴有其他雄激素增多症表现，应考虑可能存在病理性的胰岛素抵抗。研究发现，成年女性IGF-1水平与痤疮严重程度呈正相关［9］。目前研究已证实，IGF-1具有促进肾上腺与性腺合成雄激素，影响雄激素受体的信号转导，刺激表皮、真皮及皮脂腺细胞增殖，促进脂质合成及诱导炎症因子生成等作用，从而诱导痤疮发生［7］。胰岛素也同样具有促进肾上腺及性腺合成雄激素的作用，并能够抑制肝脏雄激素结合蛋白生成，还能刺激肝脏分泌IGF-1。研究发现，胰岛素和IGF-1均可增加生长激素对皮脂腺细胞的刺激作用，并增加胰岛素受体、IGF-1受体和成纤维细胞生长因子受体2b下游信号通路的有丝分裂。在永生化SEB-1皮脂腺细胞中，IGF-1可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号转导通路，并通过增加固醇调节元件结合蛋白-1的表达，导致皮脂腺脂质生成。另外胰岛素虽然在结构上与IGF-1相关，但在刺激皮脂腺脂质合成上明显较IGF-1弱［1,7］。

　　3胰岛素抵抗与痤疮相关综合征

　　痤疮作为众多痤疮相关综合征的一种临床表现，也为胰岛素抵抗参与痤疮的发生提供了依据。其中包括多囊卵巢综合征（PCOS）、高雄激素耐胰岛素-黑棘皮综合征（HAIR-AN综合征）等［10］。

　　3.1PCOS：临床表现为月经稀少或闭经，少排卵或不排卵，临床或生化的高雄激素血症，多囊卵巢。高雄激素血症、促性腺激素分泌的改变以及胰岛素抵抗是PCOS主要的发病机制。有研究发现，PCOS患者缺乏维生素D可能是导致胰岛素调节紊乱的原因或是其结果［4］。患者常伴有胰岛素抵抗,导致高胰岛素血症，从而增加患2型糖尿病、肥胖（尤其是中心性肥胖）、心血管疾病等代谢疾病的风险［4,11］。PCOS患者血胰岛素、IGF-1、雄激素通常维持在高水平，性激素结合蛋白水平降低。胰岛素和IGF-1导致了肾上腺、性腺分泌过多的雄激素，抑制肝脏性激素结合蛋白分泌，从而增加雄激素的生物活性，并刺激垂体分泌黄体生成素［12-13］。

　　此外，PCOS患者经常伴有不孕、多毛、痤疮和脱发。研究发现，PCOS患者23%~35%患有痤疮，在患有顽固性痤疮的女性中PCOS患病率达到51.2%［14］。因此对患有严重、迟发性、持续性痤疮以及对治疗抵抗的女性痤疮患者要警惕PCOS的可能性。除女性外，患PCOS妇女的男性亲属往往也出现糖代谢紊乱、雄激素代谢异常，这可能代表代谢综合征的一种特殊表型［4,15］。

　　临床检查包括激素测定、卵巢超声及排卵检查、月经周期的评估。用口服糖耐量试验、胰岛素测定和C肽测定以及黄体生成素释放试验来评估PCOS患者患代谢疾病的风险。治疗包括生活方式的干预、胰岛素增敏剂（二甲双胍）、口服避孕药等［4,15］。

　　3.2HAIR-AN综合征：主要表现为高雄激素血症、胰岛素抵抗、黑棘皮病。本病也可伴有痤疮、皮肤油腻、多毛、脱发、月经紊乱等雄激素过多的症状。通常这些患者会出现胰岛素水平增高，睾酮、雄烯二酮水平升高，但黄体生成素、催乳素水平、肾上腺功能正常。HAIR-AN综合征最初的异常是胰岛素抵抗和胰岛素水平升高，影响卵巢对类固醇的调节，导致雄激素过度分泌。在某些患者中，发现胰岛素受体明显下降或其受体基因突变。大量未与胰岛素受体结合的游离胰岛素与IGF-1受体结合，促进卵巢雄激素分泌增多，导致皮脂腺分泌，皮脂增多。胰岛素和IGF-1通过固醇调节元件结合蛋白1可刺激皮脂腺脂质合成，是本病发生痤疮的原因。此外，高胰岛素血症和高雄激素血症共同刺激上皮细胞增殖和黑素细胞聚集，以及在角质形成细胞和成纤维细胞上，胰岛素与胰岛素受体以及IGF受体结合可导致表皮变厚，是导致黑棘皮病皮损的原因。本病治疗上与PCOS类似［4,15］。

　　4吸烟与胰岛素抵抗及痤疮的关系

　　痤疮与吸烟的关系复杂，目前尚有争议。有研究表明，与非吸烟者相比，长期慢性吸烟者表现出胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及血脂异常，并且17羟孕酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮对促肾上腺皮质激素的反应也高于对照组。吸烟可抑制21羟化酶引起肾上腺雄激素分泌增多，导致吸烟者和反常性痤疮患者的胰岛素抵抗和血脂异常［1］。尽管吸烟在加重寻常痤疮的发病机制上存在争议，但其在反常性痤疮中的作用是明确的，而胰岛素抵抗也是反常性痤疮的高风险因素之一［16-17］。吸烟所引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可为痤疮的发生提供新的思路［7］。

　　5肿瘤发生与痤疮及胰岛素抵抗

　　有研究发现，严重、持续性男性痤疮患者其前列腺癌发生的风险较健康男性高［18］。肢端肥大症、PCOS患者以及患有血清胰岛素、IGF-1升高的痤疮相关疾病的患者有癌症发病率增加的风险。IGF-1是生长激素的主要介质，对细胞增殖和分化有强大的作用，是强效细胞凋亡抑制剂。血清胰岛素、IGF-1水平升高会增加患乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的风险，因此，表现为胰岛素抵抗和高IGF-1水平的持续性痤疮患者，应被视为一种癌症风险增高的临床表现。对这些患者应用胰岛素增敏剂治疗不仅可以改善痤疮症状，还可以降低癌症发展的风险［7,19］。

　　6饮食与痤疮及胰岛素抵抗

　　目前认为高糖、碳水化合物饮食及高乳制品饮食都可以促进胰岛素、IGF-1的分泌，引起胰岛素抵抗，促使痤疮发生。高胰岛素及高IGF-1水平可通过影响雄激素受体活性，使皮脂分泌，卵泡上皮生长和毛囊角化从而诱导痤疮，并且这两种饮食均可刺激西罗莫司靶蛋白的复合体，其活化不仅参与痤疮的发病机制，还参与胰岛素抵抗的发生［3，20］。

　　虽然乳制品的血糖指数只有15~30，但其胰岛素指数为90~98。已有研究表明，牛奶蛋白质组分中的酪蛋白（80%）具有较强的促IGF-1分泌作用，而乳清蛋白（20%）是促胰岛素分泌的主要组分［21］。同时牛奶本身含有活性的IGF-1和IGF-2以及致粉刺的激素，如雌激素、孕激素、雄激素前体和5α还原酶类固醇［22］。除此之外，牛奶的摄入增加了IGF-1/IGFBP-3的比例，使IGF-1的生物利用度增加［21］。在一项前瞻性研究中，发现美国男孩的脱脂牛奶的摄入量和痤疮显著相关。因此推测，导致痤疮发病更可能的是牛奶中亲水性蛋白组分增加胰岛素、IGF-1的信号转导，从而加重痤疮。脱脂牛奶已被证实，是2型糖尿病患者的促胰岛素分泌剂［23］。

　　高糖饮食可引起高血糖，为此胰腺分泌大量胰岛素来降低血糖。过低的血糖可诱发肾上腺释放雄激素，从而介导肝脏释放糖原储备而使血糖恢复正常。但低血糖可增加机体对食物的渴求，使机体陷入一个再次食用高糖食物的循环中。此时胰岛素的敏感性降低了，出现高胰岛素血症，这就是所谓的胰岛素抵抗。慢性和急性的高胰岛素血症引发激素级联反应，通过刺激游离IGF-1分泌增加，减少IGFBP-3水平，有利于组织生长。游离IGF-1是几乎所有机体组织的一个强有力的有丝分裂原，通过使毛囊皮脂腺导管角化过度来促进痤疮的发生。当高胰岛素血症或摄入高血糖食物后，IGFBP-3水平的降低使游离IGF-1分泌增多，并可促进细胞增殖［1,24］。有研究表明，低糖饮食可改善胰岛素敏感性，与痤疮皮损的改善密切相关［1,23,25］。

　　7结语

　　痤疮并不是单纯的青春期疾病，也可能是胰岛素抵抗所致的综合征中的一种表现，重度痤疮可能与代谢综合征［25］等有一定相关性。对于伴有胰岛素抵抗的痤疮表现应遵循个性化治疗，可采取生活方式的干预（控制体重、低糖饮食、戒烟）、胰岛素增敏剂（二甲双胍）［26］、口服避孕药等治疗。