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新辅助治疗效果不佳双靶加持 效果显著

2020-01-20 来源:肿瘤资讯  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:(右乳)新辅助化疗后标本,经过多次充分取材,本次送检乳腺组织未见癌残留,仅见增生的纤维组织,伴多灶乳腺纤维腺瘤,符合化疗后改变(Miller-Payer分级:5级),乳头、深切线未见癌累计,淋巴结0/10枚均未见转移。

基本情况

患者女性,44岁,平素月经规律。

穿刺及治疗史

2019年2月体检

右乳超声

发现双侧乳腺结节:右乳7-8点低回声包块,大小约44mm×22mm(BI-RADS4b类),伴右侧腋窝低回声团块,异常肿大淋巴结(直径20mm)。左乳2点结节(BI-RADS4a)。

穿刺活检

(右乳)浸润性癌,左乳纤维腺瘤。

免疫组化:(右乳):ER(-)、PR(-)、HER2(3+),Ki-67(+50%)。

诊断:右乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移(cT2NxM0,分子分型:HR阴性HER2阳性型)。

新辅助治疗

①2019年3月起采用表柔比星联合环磷酰胺(EC),2周期治疗后复查考虑病情进展,疗效评价PD。

②2019年5月起采用多西他赛联合卡铂+曲妥珠单抗(TCbH)靶向治疗4周期,分别于第2、4周期疗效评价为SD。

③2019年8月起采用白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(TH+P),2周期治疗后疗效部分缓解(PR),4周期治疗接近完全缓解(CR)。

图1患者胸部CT(左:2019-3治疗前,右:2019-10手术前)

手术治疗

2019年10月右乳腺癌改良根治术

术后病理

(右乳)新辅助化疗后标本,经过多次充分取材,本次送检乳腺组织未见癌残留,仅见增生的纤维组织,伴多灶乳腺纤维腺瘤,符合化疗后改变(Miller-Payer分级:5级),乳头、深切线未见癌累计,淋巴结0/10枚均未见转移。

术后治疗

行局部放射治疗(DT4996.07cGy/25f胸壁、锁骨上下、腋下区),目前继续曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持治疗中,拟治疗满1年时间。

患者中年女性,月经规律,活检示:(右乳)浸润性癌,HR阴性HER2阳性型。既往新辅助EC方案治疗后进展,TCb+H治疗2、4周期均为SD,TH+P方案4周期后接近CR。后行右乳腺癌改良根治术,未见癌灶残留。术后规范放疗、双靶联合治疗中。基于患者一般状况,分析既往治疗史和穿刺手术等情况,结合NCCN2019V3乳腺癌指南和中国临床肿瘤学会CSCO2019版《乳腺癌诊疗指南》,本病例的诊疗存在如下思考:

1.新辅助治疗可达到缩瘤、保乳等目的,为手术治疗创造良好的条件

HER2是跨膜的酪氨酸激酶受体,在20%~30%的乳腺癌中具有阳性表达,是乳腺癌患者总生存率及复发的负性预测因子,此类型的乳腺癌具有恶性程度高、易复发、易转移等特点。正因如此,2005年,St.Gallen国际乳腺癌治疗专家共识将HER2列为重要的单风险因素,认为只要HER2阳性,乳腺癌的复发转移风险度即为中危或高危。

由于术前肿瘤缓解明显能对手术有益,病理完全反应(pathologicalcompleteresponse,pCR)已被认为是长期预后的替代终点,故通过术前新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NACT)等手段,使乳腺癌患者能够快速达到缩瘤、降期、保乳保腋窝的目的,为进一步手术创造条件。当前CSCO指南2019年版乳腺癌满足以下条件之一者即可优先选择术前新辅助治疗:①肿块较大(>5cm);②腋窝淋巴结转移;③HER2阳性;④三阴性;⑤有保乳意愿,但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。

结合患者而言,在初次就诊时肿块约44mm×22mm大小,且腋窝淋巴结转移多,对于手术存在较大难度,很可能存在手术难以完全切除、残存病灶的情况。而入院检查及穿刺病理提示HER2(3+),不仅符合术前新辅助治疗指征,且有确切的靶向药物治疗,术前新辅助治疗是必须且合适的。

2.新辅助治疗阶段经历过多次更换方案,其中决策过程值得分析和借鉴

对于HER2阳性乳腺癌而言,针对HER2通路的靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等药物无论在新辅助治疗,还是晚期解救治疗,在诸多临床试验中均高奏凯歌。曲妥珠单抗是目前最基础、应用最为广泛的靶向治疗药物,其联合化疗较化疗能够显著提高pCR率。

对于此患者而言,三次治疗药物的更迭,长达半年的新辅助治疗拉锯,差点因前期战线长、效果不佳而延误最佳的手术治疗,需要仔细分析其中的缘由:①在以EC-TH方案中的2周期EC方案后,肿瘤快速进展,考虑原发耐药,故及时调整策略,直接更换用药是合适的。②在以TCbH为治疗方案的新辅助治疗中,及时的联合了曲妥珠单抗,强调了尽早和及时拮抗HER2通路的重要性,但结果并不遂人愿,即使4周期的治疗也仅仅取得了SD的效果,可以说是差强人意,并没有为手术奠定坚实基础。③在针对HER2通路单靶的治疗情况下,及时与帕妥珠单抗连用,双靶加持,在2周期治疗即达PR,4周期接近CR的治疗效果充分说明了在新辅助治疗阶段尽早应用双靶、尽早临床获益的理念,为日后的手术做好了充分的准备。

3.作用机制决定妥妥双靶抗HER2的实力

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗二者在HER2阳性乳腺癌患者中的抗癌活性会表现出互补的作用机制,二者通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成,继而阻断其下游信号传导,抑制肿瘤细胞增殖。同时二者的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)作用叠加,具有协同作用,激活免疫NK细胞彻底清除肿瘤细胞。结合该患者而言,其在未使用抗HER2通路药物时,很快出现病情进展。即使在曲妥珠单抗联合化疗作用下也仅仅获得SD的疗效。而妥妥双靶在该病例的疗效,提示初始肿块较大、手术困难的HER2+乳腺癌患者,仍可通过新辅助治疗实现pCR。

人群差异,是否影响妥妥双靶的疗效呢?针对亚洲人群的验证研究PEONY(NCT02586025)已经给出了部分答案。该临床研究对比了在新辅助治疗中,妥妥双靶与曲妥珠单抗单靶联合化疗方案在疗效、安全性以及耐受性方面的差异。结果显示曲帕双靶组pCR显著提高(39.3%vs21.8%,P=0.0014),这一结果与既往临床研究获益一致。因此,无论是2019年版CSCO乳腺癌诊疗指南,还是2019年版的CBCS指南,均将妥妥双靶联合化疗作为HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗的推荐。

总而言之,HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中,首选含曲妥珠单抗的方案,而对于复发风险较高的患者则优选妥妥双靶联合化疗的新辅助治疗方案,以提升患者达到pCR的几率。

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