时下最热门的肿瘤免疫治疗

免疫检查点抑制剂被视为肿瘤治疗领域的重要进展，其治疗黑色素瘤的疗效令人印象深刻，并在许多其他类型实体瘤中显示出治疗活性。但因这类药物仅对约三分之一的患者有效，目前密集开展的研究工作都集中在设法确定哪些患者可从免疫治疗获益上。

《自然》（nature）杂志于11月26日信件形式在线发布了一个系列报道，不但阐述了若干明确的线索，且对免疫检查点抑制剂治疗其他癌症的疗效及发挥作用的机制进行了论述。

美国纪念SloanKettering癌症中心JeddD.Wolchok教授和TimothyA.Chan教授在述评中指出：这五封信“列出了越来越多的对检查点抑制剂治疗有效的肿瘤，并描述了对此类治疗有效的患者的特征”。

免疫治疗突破了黑色素瘤的藩篱

耶鲁综合癌症中心Herbst等在其中一封报道中报道，PD-L1抗体和MPDL3280A治疗175例小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和其他实体瘤患者有效。所有实体瘤患者总的客观缓解率（ORR）为36%，6个月无进展生存率为42%。英国研究者Powles等在另一报道指出，MPDL3280A治疗尿路上皮膀胱癌患者的疗效持久。

研究方案中一个关键环节是采用了免疫组化（IHC）检测、检测了与免疫应答相关的临床疗效预测标志物、以及使用了T细胞运输技术预测患者的治疗反应。IHC采用治疗前获得的石蜡包埋组织切片。PD-L1表达检测结果分别被赋分为0分、1分、2分或3分，代表肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中PD-L1表达水平。

Powles等发现，与IHC0~1分的患者相比，2~3分患者的ORR更高（43%vs11%）。Herbst等的研究显示，对所有类型的肿瘤患者，ORR随PD-L1表达水平的下降而下降。IHC3分患者的ORR高于0分患者（46%vs13%）。IHC3分非小细胞肺癌患者的ORR为83%，6个月无进展生存率达83%。

Herbst研究团队中的资深人员Hodi坦言：“这些发现提示，可将其用作预测型生物标志物”。

然而，Wolchok和Chan的评论较为谨慎。他们指出：从PD-1阻断剂研究首次报告以来，众多研究均聚焦肿瘤细胞的PD-L1表达领域，旨在寻找可预测疗效的生物标志物。虽然现已明确，PD-L1阳性肿瘤患者接受PD1-通路阻断剂治疗可能更有效，但这不是非此即彼的论断，PD-L1不能作为可靠的预测指标。

加深对疗效预测的了解

加州大学Tumeh等除了发现PD-L1阳性患者可能更有效外，还发现PD-1阻断剂还可通过抑制适应性免疫应答来诱导肿瘤缓解。Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤大获成功，但问题是其仅对约30%的患者有效。研究者通过研究来明确免疫细胞的不同表型、分布密度和位置，发现在肿瘤浸润边缘组织中的CD8阳性T细胞可最准确地预测疗效。

在一项纳入46例Pembrolizuma治疗患者组织标本的回顾性分析中，Tumeh等选择浸润边缘基质细胞和肿瘤中心组织，检测了治疗前后这些部位CD8阳性T细胞（或细胞毒性T细胞）、PD1和PD-L1。结果显示，肿瘤浸润边缘组织中CD8+T细胞数量最多的患者治疗最有效，而疾病进展者CD8+T细胞的数量最少。CD8+T细胞高表达PD1，黑色素瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞高表达PD-L1。

CD8+T细胞的分布密度从基线时至治疗后有所增加，表明Pembrolizumab释放的PD-1免疫检查点可增加T细胞增殖能力，增加效应子功能，引起肿瘤萎缩。

15例治疗前患者的活检样本验证了该预测模型，所选病例的治疗结果被设盲。研究者指出，需要前瞻性临床试验验证这些观察结果。需要明确无应答者的特征，即治疗前后活检组织中CD8+T细胞、PD1和PD-L1的表达情况。

Ipilimumab是首个检查点抑制剂，最近一项研究对其疗效的预测提供了参考。突变负荷高及有新表位出现的患者经该药治疗更可能获益。

《自然》杂志中的另两封信拓展了上述观点。研究者使用小鼠肿瘤细胞系和小鼠肿瘤模型，探讨偶然突变（passengermutation）在肿瘤免疫中如何发挥关键作用。他们在小鼠肿瘤细胞系中鉴定出了新表位。

通过对编码蛋白质的外显子基因进行测序，对比肿瘤细胞系荷瘤小鼠基因组，研究人员使用质谱法从MC-38细胞系中鉴定出7个新表位。当其与佐剂合用被接种到小鼠C57BL/6细胞系时，其中的3个新表位可使CD8T细胞产生应答。华盛顿大学Gubin等进一步扩展了在肿瘤生物学水平对新抗原的认识。在小鼠肿瘤模型中，Gubin等发现新抗原与免疫检查点的抑制存在因果关系（不过该观察结果不能在人体中重复）。

Chan认为，上述结果是揭示新抗原与免疫检查点治疗存在因果关系的最有说服力的证据。应用基因组学和生物信息学，Gubin等鉴定出了肿瘤特异性突变蛋白，并将其作为T细胞相斥抗原的一类与抗PD-1和（或）抗CTLA-4用于治疗侵袭性生长的肉瘤荷瘤小鼠。此外，该研究还发现，在合成的长肽疫苗中引入这些突变表位后，能以与检查点阻断免疫治疗基本相同的方式诱导肿瘤排斥作用。

疗效预测的未来发展方向

这些研究指明了将来预测免疫治疗疗效的方向。据Chan的观点，其中一些报道提示，细胞水平的变化是突变层面变化的结果。

Tumeh指出，PD-L1表达可能成为未来临床决策的一部分。一旦其被前瞻性研究所验证，基于CD8+T细胞、PD1和PD-L1就可被用于确定免疫检查点阻断治疗获益的预测。

Chan表示，生物标志物方面的研究，宜效仿Herbst等和Powles等开展的研究，应被纳入未来的临床方案中。而鉴定肿瘤新表位或为疗效预测指出了方向。免疫治疗对患者可能有效，疗效预测方面的研究非常重要。此外，因为这些药物有显著的毒性作用且价格不菲，所以明确哪些患者不太可能获益是有必要的。