高危神经母细胞瘤：自体干细胞移植的药物和副作用

在最近的一系列文章里，我们介绍了高危神经母细胞瘤自体干细胞移植的流程和副作用（见《高危神经母细胞瘤：自体干细胞移植的流程》和《高危神经母细胞瘤：自体干细胞移植的副作用和护理要点》）。在移植前期，患者要接受大剂量化疗来杀灭骨髓内的肿瘤细胞，清髓化疗目前有两套常用的方案：一是联合使用白消安和马法兰（busulfanandmelphalan，即Bu/Mel方案），另外一个方案是联合使用卡铂、依托泊苷和马法兰（carboplatin,etoposide,andmelphalan，即CEM方案）。这两种方案涉及四种常见的化疗药物，其中马法兰和白消安被广泛用于干细胞移植。今天我们来说说这些药物的作用机制、副作用和注意事项。

马法兰

马法兰（melphalan）的商品名为Alkeran，其他的商品名还包括Evomela、Melphalanum和Sarkolysin。马法兰是一种氮芥类的烷化剂，可以抑制DNA和RNA合成，通过产生细胞毒性杀死肿瘤细胞。

马法兰用于癌症治疗已经有五十多年的历史。1965年，马法兰首先在加拿大获批上市，曾被用于治疗黑色素瘤，但当时的临床试验没有验证其疗效。在美国，马法兰是FDA批准的用于治疗多发性骨髓瘤和卵巢上皮癌的药物，在临床上还用来治疗AL型淀粉样变性，偶尔也用于恶性黑素瘤和视网膜母细胞瘤（一种儿童眼部癌症）。

马法兰有两种制剂：口服片和注射剂，包装见下图。临床试验表明，作为卵巢癌的化疗药物，马法兰口服片的疗效要好于注射剂，而且致死率更低，所以注射剂多用于不能口服的卵巢癌患者。但在神经母细胞瘤的治疗中，医生通常会在干细胞移植期间使用马法兰注射剂。马法兰目前在内地还买不到，要到香港或境外购买。

马法兰的副作用

骨髓抑制：患者会在使用马法兰2–3周后出现白细胞和血小板减少，在使用后4–5周开始逐渐恢复，但偶尔也有骨髓抑制无法自行恢复的情况。

胃肠道不适：马法兰可能会导致恶心呕吐、腹泻和口唇溃疡，偶尔也可导致肝功能紊乱。

超敏反应：在临床试验中，有2.4%的患者在接受马法兰注射后有超敏反应，如寻麻疹、瘙痒、水肿、皮疹等。出现这些情况时，注射应立刻停止，并使用血管加压剂和扩容剂、皮质类固醇或抗组胺药物。

继发性恶性肿瘤：马法兰有致癌性，长期或大量使用可能导致白血病或骨髓增生综合征。有文献报道，当累计剂量为730–9,652mg时，患者十年内患急性白血病或骨髓增生综合症的风险为19.5%；当累计剂量为600mg以下时，患者的十年累计风险则低于2%。另外有文献报道，马法兰可能会损伤染色体。

不育和致畸：马法兰可能会导致不育，孕妇使用马法兰可能造成胎儿畸形。在动物实验中，马法兰引起的畸形包括脑部改变（发育不良、变形、脑膜囊肿和脑膨出）、眼球改变、下颌骨畸形和肝囊肿等。患者在使用马法兰治疗期间应避孕，哺乳期的患者应停止哺乳。

白消安

白消安（busulfan）的商品名为Myleran、BusulfexIV和Busilvex，是烷基磺酸酯类型的抗癌药，1959年在美国获批上市。1999年，FDA批准在异体干细胞移植中使用白消安和环磷酰胺，用于治疗慢性粒细胞性白血病。

白消安的副作用

骨髓抑制：几乎所有使用白消安的患者都会出现较长时间的骨髓抑制，主要表现为严重的粒细胞减少、血小板减少和贫血。在接受干细胞移植四天以后，大约有一半患者嗜中性粒细胞的绝对值会降到0.5×109/L以下。在使用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF）后，嗜中性粒细胞的绝对值会在移植后的第13天开始逐渐恢复。大约有98%的患者在移植后的第5–6天，血小板会降到25,000/mm3以下，这时可能需要输血小板。另外，大约有69%的患者会发生贫血（血红蛋白低于8.0g/dL）。

癫痫：白消安具有神经毒性，在口服高剂量白消安时，有些患者会发生癫痫。对于有癫痫发作史的患者，可以用苯妥英或其他抗惊厥药物进行预防。

肝静脉阻塞病（hepaticveno-occlusivedisease,HVOD）：在一项随机分组试验中，通过监测血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素水平，研究人员发现发现有7.7%–12%使用白消安的患者出现了不同程度的肝损伤，并可能发展为肝静脉阻塞病，严重时可致死。

胚胎毒性：动物实验表明，白消安可能影响胎儿发育并致畸。在治疗期间和治疗结束后一段时间内，男女患者都应当避孕。

心脏压塞：研究者分析了400个接受干细胞移植的小儿地中海贫血病例，有八名患儿（占总数的2%）在口服大剂量白消安和环磷酰胺后发生心脏压塞，其中六名死亡，另外两名通过快速心包穿刺术得救。在出现心脏压塞前，多数患者会有腹痛和呕吐等症状，发现症状要迅速评估治疗。

白消安较为常见的副作用还有：恶心呕吐和厌食、口腔炎、腹泻和腹痛、失眠、焦虑、头痛、低镁血症、高血糖和低钾血症、色素沉着过度等。在使用白消安前，患者经常要服用止吐药，也可能需要服用苯妥英来预防癫痫。

卡铂

卡铂（carboplatin）是第二代铂类抗肿瘤药物，主要用于卵巢癌、肺癌、头颈部肿瘤、脑瘤和神经母细胞瘤。卡铂的商品名为Paraplatin，1972年问世，1986年在英国获批上市，1989年在美国上市。卡铂的作用机制与顺铂相似，但副作用轻。卡铂的肾毒性更小，也不像顺铂那样容易引起恶心呕吐。

卡铂的副作用

骨髓抑制：使用卡铂会造成血细胞和血小板急剧减少，有时会低至正常水平的10%。在一项临床试验里，使用卡铂治疗卵巢癌的患者有25%出现了血小板减少（低于50,000/mm3），16%的患者出现了中性粒细胞减少（低于1,000/mm3），15%的患者出现了白细胞减少（低于2,000/mm3），71%的患者血红蛋白降到11g/dL以下（血红蛋白低于8.0g/dL时通常需要输血）。在仅用卡铂而不用其他药物时，血细胞计数的最低点出现在用药后的第21天左右，之后开始恢复；到第28天时，90%的患者血小板计数高于100,000/mm3，74%的患者中性粒细胞计数超过2,000/mm3，67%的患者白细胞计数超过4,000/mm3。在这些用卡铂治疗卵巢癌的患者中，有26%需要输血。值得注意的是，如果患者的肾功能不全，接受过放疗，或同时使用其他可能导致骨髓抑制的药物，他们发生骨髓抑制的程度通常会更严重。

胃肠道毒性：在使用卡铂的患者中，大约有65%会出现呕吐，其中的三分之一会出现严重呕吐。虽然卡铂的胃肠道反应要好于顺铂，但如果患者使用过其他铂类药物，尤其是接受过顺铂治疗，会更容易出现呕吐。还有10%–15%的患者会感觉恶心。恶心和呕吐通常出现在服药的24小时内，患者可采取相应措施进行预防。在使用卡铂的患者中，还有17%出现了腹痛，6%出现了腹泻，6%出现了便秘。

神经毒性：大约有4%使用卡铂的患者会出现外周神经病变，但卡铂的耳毒性明显低于顺铂。有1%的患者会出现感觉异常，如视力和口味的改变等。

肾毒性：卡铂的肾毒性不强。大约有6%的患者会出现血肌酐水平异常，14%的患者会出现血尿素氮水平异常。这些患者中有一半程度较轻，可以自行恢复。

肝毒性：卡铂的肝毒性也不强。有5%患者的总胆红素，15%患者的谷草转氨酶和24%患者的碱性磷酸酶水平出现异常，其中约有一半程度轻微，可以自行恢复。但如果用到的卡铂剂量特别大，也可能造成严重的肝功能异常。

电解质改变：使用卡铂后，大约有29%的患者出现低钠，20%的患者出现低钾，22%的患者出现低钙，还有29%的患者出现低镁。

超敏反应：大约有2%的患者会出现超敏反应，通常是皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒，极少数还有支气管痉挛和低血压。经过肾上腺素、皮质类固醇和抗组胺药物的治疗，这些反应通常可以控制。

此外，在注射卡铂的部位可能出现红肿疼痛，偶尔可造成皮肤坏死。还有3%的患者出现脱发，6%的患者在心血管、呼吸系统、泌尿生殖系统等出现副作用，但并不常见。