肿瘤科医生带你认识肝癌的靶向治疗

2007年10月，欧洲药品评价局（EMEA）批准将索拉非尼用于治疗晚期肝细胞癌，就此开启了肝癌靶向治疗的新时代。仅仅一个月以后，美国食品药品管理局（FDA）也将索拉非尼批准用于晚期肝癌的治疗。两年后，这一靶向治疗药物正式进入中国肝癌治疗领域，为我国肝癌患者提供了一种全新的治疗手段。

那么，肝癌目前的靶向药物都有哪些？哪些肝癌患者应该选择靶向治疗？这一治疗模式有什么特点？效果如何？有无副作用……带着这些问题，抗癌医生向您全面介绍肝癌的靶向治疗。

01.什么是靶向治疗？

在恶性肿瘤发生发展的过程中，存在着一类蛋白质（通常是突变的基因片段所表达的），它们的存在，会使正常组织、细胞发生癌变，或者促进肿瘤的生长及转移。一旦让这些蛋白质（或基因片段）失去活性，就会阻断肿瘤细胞生长或者转移的进程，控制恶性肿瘤的发展，从而达到治疗肿瘤的目的。

于是，科学家们不断研制出针对这些蛋白质（或者基因片段）的药物，这些药物一旦进入人体，就如同导弹寻找“靶子”一样，直接对这些蛋白质（或者基因片段）进行“攻击”，使得这些蛋白质（或者基因片段）不再成为恶性肿瘤发展的“幕后推手”，使肿瘤得到控制。这种治疗模式，就叫做“靶向治疗”。

02.靶向治疗与其他抗肿瘤治疗有什么不同？

靶向治疗是近二十年来肿瘤治疗领域发展最为迅速的治疗模式，不同于手术与放射治疗等局部治疗方法，靶向治疗与传统的化疗，统属于恶性肿瘤全身治疗范畴。

化疗是晚期恶性肿瘤最常见的治疗方法，化疗药物进入体内以后，就会对我们身体里生长迅速的细胞（包括肿瘤细胞和生长旺盛的正常细胞）进行大面积扫荡，在扫荡过程中，不分“敌我”，一律清除。这样，就导致在杀灭肿瘤细胞的同时，大量的人体正常细胞也被“误伤”，这也是为什么化疗具有极大副作用的原因之一。

靶向药物则不然，正如上文所言，它们进入身体后，只针对特定的“目标”进行攻击，而这些目标主要集中在肿瘤细胞上面，于是，大部分正常细胞免受攻击，从而达到了对正常组织最大程度的保护。

如果把化疗比作“杀敌一千、自损八百”的“地毯式轰炸”的话，那么靶向治疗就是更具有针对性的“定点式打击”。孰优孰劣，一目了然。

03.靶向治疗会有副作用吗？

既然靶向治疗是针对肿瘤相关的特异蛋白质（或者基因片段）进行“定点打击”，那么，正常组织就会全部“幸免于难”，于是也就不会有副作用产生了，是这样吗？

其实并不尽然。因为靶向治疗攻击的“靶子”，除了在肿瘤细胞表面（或内部）大量存在以外，在正常组织细胞上也会有“零星分布”，这就导致“导弹”除了攻击肿瘤细胞以外，也会对分布有“靶点”的正常细胞进行攻击。所以，使用靶向药物以后，也会有一定的副作用，不过，与化疗相比，靶向治疗的副作用已不可同日而语。

04.目前用于肝癌的靶向药物有哪些？效果如何？

提到肝癌的靶向治疗，首先被提及的，必然是“索拉非尼”。这个药物可以被称为肝癌治疗的“里程碑”式药物。长期以来，肝癌的全身治疗效果一直极差，由于没有很好的治疗药物，肝癌一度被称为“癌中之王”。索拉非尼的问世，填补了肝癌没有可选择的全身治疗药物的空白。

在这个药物问世以后，医学家们在世界范围开展了规模巨大的临床研究，结果发现，使用了这一药物以后，晚期肝癌患者的生存期延长了2.8个月（对于东亚人群<中、日、韩>这个数据是2.3个月）。

坦率地讲，这样的数据并不十分耀眼，不过已足以让医学家们感到兴奋。于是，欧美很快批准，将这个药物作为了晚期肝癌患者的首选治疗。

在2007年索拉非尼进入肝癌治疗领域后的10年时间里，尽管有其他靶向药物不断进行临床试验，但是再没有其他药物被批准正式用于肝癌治疗。

直到2017年初，另一个靶向药物瑞戈非尼被FDA批准，用于治疗索拉非尼失效的肝癌患者，成为了第二个批准上市的肝癌靶向药物。这个药物的作用机制与索拉非尼很相似，有人说是索拉非尼的“孪生兄弟”，研究结果显示，在使用索拉非尼进展的情况下，瑞格非尼可以是患者的平均生存期进一步延长2.8个月。

05.目前，还有没有新的靶向药物用于肝癌治疗？

刚才已经提及，从2007到2017年间，医学家们开展了一大批靶向药物治疗肝癌的临床试验，但大部分都没有取得预期的结果，这些药物包括了舒尼替尼、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼(linifanib)、多韦替尼(dovitinib)、尼达布尼(nintedanib)等。

尽管如此，仍有一些靶向药物展现出了良好的应用前景。

首先说一下“乐伐替尼”。这个药物也叫仑伐替尼，药品代号是E7080。它最早用于甲状腺的治疗，在前期研究中，已经展现出良好的肝癌治疗效果。于是，在2013年，一项全球性的与索拉非尼进行对比的临床实验被顺利启动，我们国家也参与了这方面的研究。

在今年美国肿瘤学年会（ASCO）上，这个试验的研究数据被首次曝光。与传统药物索拉非尼相比，乐伐替尼对于肿瘤的控制时间以及使肿瘤不再增长的概率全面超越了对方。更为可喜的是，我国学者研究发现，这一药物对于我国肝癌患者的治疗效果，优于欧美国家。有理由相信，乐伐替尼正式批准用于肝癌治疗，只是时间的问题。

治疗肝癌的另一个具有潜力的药物叫做“卡博替尼”，药品代号是XL184。这个已经被批准用于甲状腺癌和肾癌的“神奇”药物，几乎出现在了所有晚期癌症的临床研究中，已有的研究数据显示，该药物可以使5%的肝癌患者肿瘤缩小，66%的肝癌患者，肿瘤不再增大。目前，针对卡博替尼治疗肝癌的大型临床研究正在开展，结果值得期待。

此外，一种叫做雷莫卢单抗的抑制肿瘤血管生成的靶向药物也展现出了良好的肝癌治疗前景，正在接受更大规模临床实验的检验。

06.哪些肝癌患者更适合选择靶向治疗？

肝癌一般可以分为5个期，分别是——极早期、早期、中期、晚期和终末期。

如果肿瘤只存在在肝脏内，而且小于5cm、数目没超过3个，就是“早期”肝癌，对于这部分患者，局部治疗（包括手术、放疗、消融、冷冻等）就可以解决问题，无需进行靶向治疗；

如果肝脏肿瘤已经长得比较大，或者数目比较多，但是没有血管的受侵或者其他部位的转移，这时，肿瘤已经发展到了“中期”，这些肝癌患者，可以从手术、介入、放疗等治疗手段中获得长期生存；

如果肿瘤进一步发展，已经侵犯到了血管或者已经有了其他部位的转移，那么这时的肿瘤已经属于“晚期”了，在这种情况下，靶向治疗则是必不可少的一种治疗方法。

07.什么叫做“多靶点”靶向药物和“单靶点”靶向药物？

许多肝癌患者或者家属在了解肝癌靶向药物的时候，常常会遇到这样一个名词——多靶点药物。那么，这个“多靶点药物”是什么意思呢？

其实，所谓的“多靶点药物”就是指这种靶向药物针对肿瘤细胞上的多种蛋白质（或基因片段）起作用。以索拉非尼和乐伐替尼为例，这些药物就是典型的多靶点药物。它们既可以阻断促进肿瘤血管血管生成的蛋白质，也可以阻断促进肿瘤生长和转移的蛋白质，可以说是抗肿瘤治疗中的“多面手”。

与“多靶点药物”相对应的，是“单靶点药物”。顾名思义，这类靶向药只针对肿瘤突变基因所表达的某一特定蛋白质，而这类蛋白质往往在肿瘤的发生发展中，起到极为重要的作用。一经阻断，肿瘤会得到极大的控制。可以说，与“多靶点药物”相比，“单靶点药物”的针对性更强，治疗恶性肿瘤的效果更好。肺癌中常见的易瑞沙、特罗凯、凯美钠……就是这类药物。

08.肝癌患者在口服靶向药物之前，是否需要常规做基因检测？

很多肺癌、乳腺癌的病人，在选择使用靶向药物之前，通常需要常规做病理组织的基因检测或者免疫组化检测，那么，肝癌患者是否也需要这样做呢？

就目前肝癌患者所使用的靶向药物（如索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼）而言，基因检测是不需要的。因为，基因检测对于单靶点药物的选择，更有指导意义。

就单靶点药物而言，由于这类药物只针对某一特定的蛋白质（或基因片段），如果这个“靶点”在肿瘤组织中并不存在，那么靶向药物进入身体后就失去了方向，导致靶向治疗无效。因此，在使用单靶点药物之前，最好行相应的基因检测。

但是，目前大多数肝癌靶向药物属于多靶点药物，因此，如选择上述肝癌靶向药物，通常无需基因检测。当然，如果您参加了一些新药的临床试验，而这种药物主要针对某一特定的靶点，那么相关检测就显得十分必要了。

09.目前肝癌靶向治疗存在哪些问题？

尽管目前肝癌靶向药物研发越来越多，而且一些药物已经展现出良好的应用前景，但是仍有很多问题亟待解决：

首先，与其他恶性肿瘤相比，肝癌靶向治疗的疗效仍然有限，能够从靶向治疗中获益的人群比例仍不高。

其次，对于靶向治疗有效的肝癌患者，有很大一部分在使用一段时间后出现耐药，即肿瘤再次进展。

第三、一些常用的肝癌靶向药物（如索拉非尼、乐伐替尼等），仍然有较高的皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿、肝损害等副作用的发生率。这些问题，都为肝癌治疗提出了新的挑战。

靶向治疗，为广大晚期肝癌患者提供了一个新的治疗选择，不过，客观地讲，目前靶向治疗肝癌的疗效仍然有限，疾病复发率仍然较高。因此，单纯靶向治疗，并不能代表未来肝癌治疗的发展方向。

随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的异军突起，靶向治疗与免疫治疗联合，可以使部分患者获得长时间的疾病控制，这种联合治疗模式，有可能会使更多的晚期肝癌患者从中获益。