大象告诉你：基因突变不生癌

作为大象有很高的风险。这不是谈论偷猎、栖息地的丧失或雄性为争夺配偶时的激烈较量——只是谈论生存的简单事实。每当大象进行细胞分裂时,它都有发生错乱并发展成不可控的肿瘤的风险。大象的体细胞数量是人类的100倍,它们得癌症的风险也应该高100倍。有很多的细胞分裂错误等着发生。

实际上，考虑到它们的身材和惊人的寿命，大象居然拥有动物王国里最低的癌症死亡率:4.8%，而人类是11-25%。这怎么可能呢？

这项研究10月8日在线发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。研究目的是确定大象抗癌性的机制，并对比大象、健康对照人群与李法美尼症候群（LFS）的皮肤癌患者之间细胞对DNA损伤的反应。

该研究共纳入了36种哺乳动物的尸检数据，以确认大型和长寿生物（包括大象，n＝644）的抗癌性。该研究计算了不同物种的癌症死亡率，并比较不同物种的体积和寿命。大象基因组用以探究癌症相关基因的改变。此外，研究人员还对比了大象与人外周血淋巴细胞的DNA损伤修复及凋亡情况。

结果发现，哺乳动物中，癌症死亡率与体积和/或寿命并无正向相关关系（例如，岩石蹄兔1%[95%CI,0%-5%];非洲野犬,8%[95%CI,0%-16%];狮子,2%[95%CI,0%-7%]）。尽管体积和寿命都很大，但是大象仍有很大的抗癌性，其癌症死亡率为4.81%(95%CI,3.14%-6.49%)，而人类的癌症死亡率为11%-25%。人类中TP53仅有一个拷贝（2个等位基因），而非洲大象至少有20个拷贝（40个等位基因），包括19个retrogenes（38个等位基因），其转录活性已经反转录聚合酶链式反应证实。至于对DNA损伤的反应，大象淋巴细胞P53介导的凋亡率远高于人淋巴细胞（电离辐射暴露：LFS皮肤癌患者,2.71%[95%CI：1.93%-3.48%]vs人类健康对照者,7.17%[95%CI,5.91%-8.44%]vs大象,14.64%[95%CI,10.91%-18.37%];P<0.001;阿霉素暴露：人类健康对照者,8.10%[95%CI,6.55%-9.66%]vs大象,24.77%[95%CI,23.0%-26.53%];P<0.001)。

与其他的哺乳动物相比，大象的患癌率似乎要低一些，或许这与大象体内TP53的拷贝较多有关。DNA损伤后，大象细胞的凋亡率较人类细胞要高一些。如果这些研究结果可重复再现，那么这些发现或许代表了一种基于进化的理解相关癌症抑制机制的方法。

在发表于JAMA的这项研究中，研究人员第一次比较了动物的癌症发生率，并发现，考虑到大象的巨大身材，它们确实几乎可以称得上是“不会患癌症”了。

梅斯医学（MedSci）小编后记：

初看这项研究，感觉极为诧异，临床医学的顶级杂志，怎么发了一篇研究动物的论文？但细细一看，却觉得作者和杂志编辑的眼光确有独到之处。又在Nature上读到了关于这项研究的来龙去脉

大象等大型哺乳动物的体型与癌症发生率的悖论是由英国流行病学家RichardPeto在上世纪70年代提出的，但一直未得到解答。本研究作者之一JoshuaSchiffman是犹他大学的儿科肿瘤学家，在一次学术会议上听一位演化生物学家说起这个悖论，并得知这位演化生物学家在非洲象的基因组中发现了多个TP53拷贝。Schiffman的专长正是治疗因TP53基因缺失而患Li-Fraumeni综合征的儿童，马上觉得在大象中的这个发现能帮到他的患儿。所以他就与生物学家合作，用动物园为大象体检时抽的血完成了这项研究。

另外一个比较八卦的事情是，有一位芝加哥大学的演化遗传学家VincentLynch，跟JoshuaSchiffman团队差不多同时开始研究，并且独立得到了相似的结果。VincentLynch团队的论文发表在生物预印网站bioRxiv.org上。

临床医生做大象的研究，最后发表在临床医学的顶级杂志上，这个故事虽然听起来扯得有点远，但其实我们可以看到，这个研究还是从临床出发，最后还是能够回到临床上，这应该是这项研究能被JAMA接受的主要原因。