基因双重失活，肺腺癌转化小细胞肺癌风险高达42.8倍！

EGFR靶向药治疗EGFR突变肺腺癌非常有效，但治疗一段时间后就会耐药。耐药机制很多，其中约5%的患者耐药机制是小细胞肺癌转化，其分子机制还未清晰。

June-KooLee等人为探索小细胞肺癌转化的分子机制和预测因素，研究了21例小细胞肺癌转化导致EGFR靶向药耐药的EGFR突变肺腺癌患者。他们又对其中4例患者作深入研究，在靶向药治疗前一直到发生小细胞肺癌转化的整个治疗过程中，多时点取肿瘤组织作全基因测序，并和210例肺癌组织样本作对照，其结果发表在美国临床肿瘤学会（ASCO）的会刊《临床肿瘤学杂志》（Journalofclinicaloncology）上。

小细胞肺癌早就存在

由于发生小细胞肺癌转化的肿瘤仍然表达EGFR驱动突变（但EGFR表达已经下调），所以人们认为小细胞肺癌细胞是在EGFR突变的肺腺癌细胞接受EGFR靶向治疗后转化而来的，但June-KooLee等人的研究颠覆了这一传统认识。

他们发现EGFR突变肺腺癌克隆和小细胞肺癌克隆均由共同的原始克隆分支而来，而这种分支在首次EGFR靶向药治疗以前就存在了！仅在肺腺癌簇中发现EGFR靶向药耐药变异（包括T790M，EGFR扩增），而在小细胞肺癌簇中仅发现小细胞肺癌的经典变异（包括PIK3CA突变和MYC扩增）。这些发现都说明，无论是否接受EGFR靶向药治疗，小细胞肺癌细胞它都早就在那儿了。

那么问题来了，既然这些小细胞肺癌细胞早就在那儿了，我们有没有办法预先知道呢？

小细胞肺癌转化的预测因素

June-KooLee等人发现深入研究的4例小细胞肺癌转化患者的肿瘤在肺腺癌的早期阶段都存在RB1和TP53基因双重失活。他们再利用免疫组化法检查75例接受EGFR靶向药治疗的肺腺癌患者未经治疗的肿瘤组织样本以验证之前的发现，结果Rb和p53双重失活（这俩分别是RB1基因和TP53基因编码的蛋白质）在小细胞肺癌转化组的比例显著高于无转化组（82％VS3％），Rb和p53双重失活的EGFR突变肺腺癌患者发生小细胞肺癌转化的风险高42.8倍，说明RB1和TP53基因双重失活是小细胞肺癌转化的预测因素。

对临床的启示

1.全面的基因检测十分重要，很多不是驱动突变的基因变异实际上对患者治疗路径影响深远。例如RB1和TP53基因双重失活的EGFR突变肺腺癌患者有如此高的小细胞肺癌转化风险，那么当他们EGFR靶向治疗耐药进展后除了常规检查耐药突变，更要考虑小细胞肺癌转化，一旦确诊就应该应用小细胞肺癌的化疗方案。

2.RB1和TP53基因双重失活的EGFR突变肺腺癌患者一旦EGFR靶向治疗耐药，再次活检时就不能仅依赖液体活检，因为目前液体活检仍然无法做出病理诊断。这类患者应尽可能进行穿刺活检取得肿瘤组织以诊断是否存在小细胞肺癌转化。