假基因(Pseudogenes)长期以来都被视为是基因组的“垃圾”。然而这些在进化过程中保留下的2万个神秘的残余物表明,它们实际上有可能具有一些生物学功能,促进了疾病的形成。现在,一个研究小组提供了首个证据证实这些非编码的“进化残留物”实际上发挥了致癌作用。
假基因这一由基因组的2万个蛋白质编码基因衍生而来,现在丧失了蛋白质生成能力的一个长链非编码RNA(lncRNA)子类,长期以来都被视为是基因组的“垃圾”。然而这些在进化过程中保留下的2万个神秘的残余物表明,它们实际上有可能具有一些生物学功能,促进了疾病的形成。
现在,由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症研究所的研究人员领导的一个研究小组提供了首个证据证实,这些非编码的“进化残留物”实际上发挥了致癌作用。
在发表于《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究中,科学家们报告称在一个小鼠模型中独立于所有其他的突变,异常数量的BRAF假基因导致形成了一种侵袭性的淋巴瘤样疾病,这一研究表明假基因有可能在各种疾病中发挥了重要的作用。此外,新研究发现还表明加上这一巨大的“暗物质”功能基因组比以往认为的要大得多——是当前已知大小的3倍或4倍。
论文的资深作者是BIDMC和哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家PierPaoloPandolfi。早在1994年Pandolfi便开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯,他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制,包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。2011年其率先提出的竞争性内源RNAs(competingendogenousRNA,ceRNA)调控基因表达假说引起了科学界的巨大轰动。
Pandolfi说:“我们的BRAF假基因小鼠模型可以积极快速地形成癌症,就好像你表达了编码蛋白质的BRAF癌基因一样。令人惊讶的是这种与人类弥漫性大B细胞淋巴瘤相似的、非常侵袭性的表型是被一段所谓的‘垃圾RNA’片段驱动。随着人们将注意力转向精准医学以及靶向癌症疗法显示出巨大前景,必须要将这一庞大的非编码物质考虑进去。在过去,我们发现有一些非编码RNA过表达或是错误表达,但由于无人知道如何利用这一信息,其被束之高阁。现在我们可以看到它扮演了重要的角色。我们必须要研究这一物质,对其进行测序,必须利用它提供给癌症治疗的极好的机会。”
这一新研究发现的关键还是在于Pandolfi在大约5年前第一个描述的ceRNA概念,它指的是假基因的一种功能能力。当时Pandolfi实验室发现一些假基因和非编码RNAs能够发挥“诱饵”作用,将称作为microRNAs的小RNA片段从它们的蛋白质编码RNA处转向,并隔离它们来调控基因表达。
Pandolfi说:“发现这些‘诱饵’,我们揭示出了信使RNA的一种全新作用,证实除了充当蛋白质合成过程中的一种遗传中介物,一些信使RNAs实际上还可以通过这种复杂的新ceRNA‘语言’来调控相互的表达。”该研究小组曾在细胞培养物实验中证实,当这些诱饵阻碍一些microRNAs执行它们的调控功能时可以产生严重的后果,包括使得癌细胞变得更具侵袭性。”
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