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治疗肺癌,到底什么样的免疫疗法有效?

2018-03-27 来源:肺癌康复圈  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷(TMB)这两个生物标志物都高,那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。

 现在社会上各种乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法,给患者带来极大困惑:肺癌治疗中,到底什么样的免疫疗法有效呢?

 
什么是肺癌的免疫治疗?
 
对前沿科学家来说,这个问题还没有答案。肿瘤免疫治疗种类繁多,可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类,很多都还在临床试验。
 
主动免疫治疗,直接作用于患者自身的免疫系统,诱导对抗肿瘤的免疫反应,其特点是可产生免疫记忆,抗肿瘤作用较持久。目前已在国际上广泛使用的免疫检查点抑制剂(PD-1,PD-L1,CTLA-4抑制剂等),都属于主动免疫治疗。
 
被动免疫治疗,则作用于肿瘤细胞,被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者,以达到治疗肿瘤的目的,但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应。CAR-T属于被动免疫治疗。
 
但对于患者来说则比较简单,因为只需要关注已经在临床显示有效,而且能使用(买到或参与临床试验)的药物。
 
从这个角度来看,目前证明有效的肺癌的免疫治疗,就是“免疫检查点抑制剂”(包括PD-1,PD-L1,CTLA-4抑制剂等)。其它免疫疗法,包括在其它癌种里展现效果的CAR-T等,对肺癌都还没有证明疗效。
 
目前FDA针对肺癌批准上市的免疫药物有三种,PD-1抑制剂Nivolumab,PD-1抑制剂Pembrolizumab,和PD-L1抑制剂Atezolizumab。
 
除了它们仨,美国和中国都还有好几个类似的免疫药物正在临床开发,值得关注。
 
免疫治疗有毒副作用吗?
 
“是药三分毒”,大家多关注免疫疗法的效果,忽略了它的安全性问题。诚然,免疫疗法的副作用相对比较小,但不代表没有,对于某些患者,可能非常严重。
 
它能发生在身体各个部位,包括肺炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲状腺异常等,还包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征等。在临床试验中,甚至有人因为副作用而去世。
 
随着免疫疗法的广泛使用,另一个意想不到的副作用开始浮出水面:小部分患者接受免疫治疗后,肿瘤不仅没缩小,还出现了加速进展,肿瘤生长速度达到治疗前的两倍以上!
 
生物体非常复杂,对免疫疗法的毒副作用才刚刚开始了解。这给医生和患者都敲响了警钟:免疫疗法能帮助很多人,但它不是所有人的救命稻草。
 
因此,大家不能盲目尝试免疫疗法,必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者,年龄大于65岁的患者,要尤其小心,随时监控毒副作用。
 
免疫治疗也会出现耐药吗?
 
和靶向疗法和化疗相比,免疫疗法最大的优势之一,就是疗效可能具有持久性。
 
很多人因此误解,免疫疗法不会出现耐药性。
 
这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题,是研究的最前沿热点。
 
和靶向药物很类似,免疫治疗的耐药也可以分两大类:
 
1:原发性耐药。肿瘤对免疫疗法毫无反应,甚至变的更糟糕。这就像没有EGFR突变的肺癌,使用EGFR靶向药物易瑞沙毫无效果。
 
2:获得性耐药。肿瘤本来响应免疫疗法,但一段时间后,由于肿瘤细胞发生改变,再次躲避免疫系统追杀,出现复发。这就像很多EGFR突变患者使用易瑞沙,开始效果非常好,但1年左右,会由于出现新的T790M突变而耐药。
 
对抗这两种耐药,策略是不同的。
 
对原发性耐药,需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制,实现精准医疗。目前的PD1抑制剂只对小部分患者有效,说明多数肺癌使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到,就能给这些患者带来新的药物。就像当年从一些使用易瑞沙无效的患者中,发现携带另一种ALK基因突变,从而开发了ALK靶向药物,给这些“易瑞沙耐药”患者带来了福音。
 
对获得性耐药,则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应,说明走对路了,但癌细胞是进化大师,会想方设法改变自己,适用新环境,包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击,才能开发出新的药物,或者新的组合疗法。
 
EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法吗?
 
目前的答案是:“不推荐”。
 
根据目前已有的研究数据,无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂,免疫治疗在EGFR突变患者中整体效果不佳,ALK突变患者看起来也不理想。
 
因此,对于EGFR和ALK突变患者,一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择,是使用免疫药物还是化疗,还是二者联合,目前没有定论。
 
PD-1、PD-L1在肺癌中效果如何?
 
从目前公布的数据来看,如果不做患者筛选,整体看来,无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌,使用免疫疗法后,大约10%-20%患者肿瘤会显著缩小。
 
从目前公布的数据来看,如果不做患者筛选,整体看来,无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌,使用免疫疗法后,大约10%-20%患者肿瘤会显著缩小。
 
客观缓解率:患者中肿瘤缩小30%及以上的比例,可以简单理解为“肿瘤显著缩小患者比例”。
 
由于10%-20%的客观缓解率不够高,因此科学家一直在寻找“生物标志物”,来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益,目前有一些初步进展。
 
比如,整体来说,如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高,客观缓解率就会越高。
 
在一项临床试验中,如果一位患者超过50%肿瘤细胞都表达PD-L1,那么他/她有接近50%机会肿瘤缩小。对于这些患者,免疫疗法从各方面都明显强于化疗。
 
最近还发现,如果癌细胞的肿瘤突变负荷(TMB)高(DNA突变数量多),那么免疫疗法效果更好。
 
比如,在对化疗耐药的小细胞肺癌中,Nivolumab的整体客观缓解率是11%,但是如果是肿瘤突变负荷高的患者,那么客观缓解率是21%,几乎翻了一倍。
 
这还没完,如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制剂ipilimumab,那么在肿瘤突变负荷高的小细胞肺癌患者里,客观缓解率会高达46%,又翻了一倍!
 
有证据显示,如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷(TMB)这两个生物标志物都高,那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。
 
总之,免疫治疗作为新兴疗法,在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”。希望随着免疫治疗相关研究的不断开展,数据的不断丰满,大家能一起解开更多谜题。
 
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