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免疫检查点抑制剂的前世今生

2018-03-06 来源:爱诺美康  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走,我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代,理性地看待药物与疾病的关系.

 早在19世纪90年代,美国的外科医生WilliamColey便采用Coley毒素治疗肿瘤,开启了肿瘤免疫治疗的先河。

 
1CTLA-4
 
1987年,科学家们发现:CD4+或CD8+的T细胞表面存在的一种免疫球蛋白,被称之为「细胞毒性淋巴细胞抗原4,」亦称为「CTLA-4」,但当时对这一球蛋白的功能并不了解。
 
Walunas等发现采用针对性的抗体治疗抑制CTLA-4可促进T细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上,CTLA-4缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison则发现激活CTLA-4可阻断T细胞增殖并减少白细胞介素-2(IL-2)的产生。
 
正是这些早期的研究结果,促使科学家们进一步地尝试应用针对性的抗体在体内调节CTLA-4的活性。
 
1.阻断CTLA-4可抑制肿瘤表达
 
科学家们设想通过调节CTLA-4可能在肿瘤模型中产生有用的结果。
 
许多恶性肿瘤中如黑色素瘤,均含有T细胞,但这些T细胞并未真正地激活,因而对表达肿瘤相关抗原(TAA)的靶细胞无法发挥作用。通常认为,由于CTLA-4的阻断,肿瘤相关抗原无法启动足够的活化信号来激活B7/CD28和MHC/TCR共刺激通路。
 
CTLA-4的阻断在多个瘤种中进行了验证,包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。
 
科学家们发现,将CTLA-4抗体与疫苗或某些免疫刺激因子相结合可能产生更佳的疗效。例如,在前列腺癌小鼠模型中,将CTLA-4抗体与一种照射后的肿瘤疫苗联合可降低肿瘤的发生率。而在黑色素瘤中,联合的方式同样适用。
 
一项研究中,小鼠接受一种免疫原性较差的黑色素瘤细胞系的接种,再采用CTLA-4抗体与GM-CSF疫苗进行治疗,治愈率达到了80%。其他的临床前研究亦显示,CTLA-4抑制剂联合针对gp100或酪氨酸酶-2的DNA疫苗,可产生协同作用从而促进肿瘤消退。
 
随着CTLA-4免疫调节的基本原理被阐明以及临床前研究中小鼠模型的成功,CTLA-4抗体的诞生顺理成章。
 
2.CTLA-4抗体诞生
 
理论的基础为Ipilimumab的研发铺平了道路,于是Ipilimumab在JamesP.Allison博士的实验室诞生了。
 
Allison博士是最早确定并阐明CTLA-4的免疫功能的科学家之一。1996年,Allison在小鼠中证实抗CTLA-4的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤。1999年,生物技术公司Medarex获得了此抗体的专利。Allison博士也离开贝克莱来到MemorialSloanKettering癌症中心,担任ludwig免疫治疗中心的主任,与黑色素瘤临床专家JeddD.Wolchok医生一起,共同开发Mederax研发的抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤。
 
2001年,I/II期临床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先开展,结果证实Ipilimumab是安全的,对晚期黑色素瘤具有潜在的疗效。2004年,Medarex开始了III期临床研究的招募。2009年,Medarex被药企百时美施贵宝纳入旗下,继续推进Ipilimumab在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。
 
III期研究(MDX010-20)探索了Ipilimumab联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白(gp100)的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。试验入组了676例既往治疗失败的IIIc期或IV期HLA-A*0201阳性黑色素瘤患者,按3:1:1的比例随机入ipilimumab+gp100组,ipilimumab+安慰剂组、gp100+安慰剂组。
 
随访20个月后,联合组的中位生存期为10个月,ipilimumab组为10.1个月,而gp100组为6.4个月。风险比分析提示ipilimumab联合组和单药组的生存获益均显著优于gp100组,并具有统计学差异。
 
这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长,因此在美国FDA2011年批准其上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。
 
2PD-1
 
1992年,日本学者Ishida从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中发现了PD-1。因其可令T细胞失活,Ishida将其命名为「程序性死亡受体1」,亦称为「PD-1」。然而,后续研究中并未能确证PD-1与细胞程序性死亡的直接关系。
 
PD-1沉寂多年,直到在PD-1缺失小鼠中观察到自身免疫病的发生,才开始逐步阐明PD-1的功能。
 
2000年,G.Freeman证实一种新型的B7分子与PD-1结合,进而抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生。这一分子被命名为「PD-L1」,即「PD-1配体1」。而在此之前(1999年),中国学者陈列平已经报道了B7-H1可协同激活T细胞,而B7-H1和PD-L1结构完全一致,只是命名不同。
 
随着PD-1的名声越来越大,PD-L1这一命名也更多地被人们接纳。
 
1.PD-1的作用
 
与CTLA-4不同的是,PD-1主要限制慢性炎症、感染或癌症中的T细胞活性,从而限制自身免疫,而CTLA-4则调节初始和记忆性T细胞的早期活化程度。在CTLA-4缺陷小鼠中,表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱,而PD-1缺陷则导致更多的自体攻击性症状(狼疮样病变、扩张性心肌病、I型糖尿病、双侧肾积水)。
 
免疫抑制信号的选择性增高是由肿瘤直接介导,同时PD-1在T细胞反应的效应期扮演着重要的调节作用,预示着PD-1抑制与CTLA-4抑制相比副反应更少,抗肿瘤效应更强。
 
2.PD-1抗体的应用
 
2003年,陈列平教授率先将B7-H1抗体引入肿瘤的治疗,并报道称阻断B7-H1治愈了60%的荷瘤小鼠。PD-1抗体(nivolumab/BMS-936558)的首个临床研究始于2006年。至2012年,PD-1抗体的临床研究初显成效,2013年,PD-1抗体俨然成为美国肿瘤年会(ASCO)上最耀眼的明星。
 
2016年ASCO上,公布了另一PD-1抗体Pembrolizumab研究的长期生存结果,该研究共纳入了655例进展期黑色素瘤患者,其中75%接受过既往治疗。
 
研究结果显示,进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益,3年总生存(OS)率达到约40%;完全缓解(CR)率达15%,中位OS时间24.4个月。既往未接受过治疗的患者3年OS率略高于接受过治疗者,分别为45%和41%。Pembrolizumab的中位治疗时间为11.3个月。9%的患者在治疗达到CR后停药,97%的患者疗效持续。
 
在不良反应方面,pembrolizumab的耐受性良好,最常见的不良反应为乏力(40%)、瘙痒(28%)和皮疹(23%),仅有8%的患者因不良反应停药。Pembrolizumab的3年生存率达40%,中位OS23.8个月。
 
多项研究证实PD-1抗体在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。2014年,FDA批准PD-1抗体用于治疗晚期黑色素瘤。
 
免疫检查点抑制剂改写了肿瘤治疗的历史,将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。但这些药物当前并不能根治恶性肿瘤,急迫的患者和家属们,既然要相信现代医学的力量,也不能被网络误导。
 
正如免疫检查点抑制剂走到今天历经了数十年,肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走,我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代,理性地看待药物与疾病的关系,充分应用我们手中的武器,正是这个时代赋予我们的使命。
 
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