肺癌免疫治疗不可滥用，这5点必须知道

　　什么是肺癌的免疫治疗？

　　从100多年前的“科利毒素”开始，免疫治疗已经有很长历史，形式也是多种多样。最广义来说，任何能影响免疫系统功能的疗法都是免疫治疗。目前发现化疗，放疗，靶向药物，其实都能影响免疫系统。

　　由于“免疫疗法”概念的兴起，现在社会上乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法，给患者带来极大困惑：

　　肺癌治疗中，到底什么样的免疫疗法有效呢？

　　大家现在谈的免疫治疗，分为两大类：

　　1：主动免疫。药物作用于免疫系统本身，增强患者自身抗肿瘤免疫能力。免疫检验点抑制剂，比如PD1抑制剂，PDL1抑制剂，属于这一类。

　　2：被动免疫。疗法以免疫机制为基础，但并不直接激活患者自身免疫系统。外源输入免疫细胞的疗法，比如CAR-T，TCR-T等，属于这一类。

　　主动免疫和被动免疫都有成功的案例，也都有很多的研究。

　　目前，被动免疫对肺癌还没什么办法。无论给患者输入什么样的免疫细胞，都还没有客观证明能有效控制肿瘤。

　　因此，谈起肺癌的免疫治疗，目前就是指主动免疫疗法。再具体点，就是免疫检验点抑制剂（PD1，PDL1，CTLA4抑制剂等）。

　　EGFR突变肺癌患者应该用免疫疗法么？

　　肺癌不是一类疾病，而是很多亚型的组合，它们有着不同的细胞特性，不同的基因突变，不同的推荐治疗方式。

　　从药物使用层面，EGFR突变患者很多其它患者幸运，因为他们多数适合使用靶向药物，比如易瑞沙，效果不错。免疫疗法的出现，给以往不适用靶向药物的肺癌患者带来了新的希望。

　　但正在使用靶向药物的EGFR突变患者也想知道：我们应该用免疫疗法么？

　　目前的答案是“不推荐”。

　　根据目前已有的研究数据，无论是PD1抑制剂还是PDL1抑制剂，免疫治疗在EGFR突变患者中效果不佳，患者并无显著获益。

　　（摘自第十四届中国肺癌高峰论坛，吴一龙教授演讲稿）

　　目前免疫疗法应用的最大挑战？

　　主要是如何有效筛选出能够从免疫治疗获益的人群。

　　癌症治疗必须以患者为中心，关注治疗的整体价值，关注治疗的效价比，避免过度治疗。

　　无论欧美还是中国，目前免疫疗法只对一小部分肺癌患者有效，整体有效率不到20%。由于免疫疗法非常昂贵，如何避免80%无法从中受益的患者浪费金钱和时间，是政府，医生，患者都面临的巨大挑战。

　　为此，有两方面必须大力投入和发展：

　　1：开发有效的“疗效预测标志物”。目前最常用的预测指标是PD-L1蛋白的表达，很多研究发现PD-L1表达高的肿瘤，对现有免疫疗法响应率较高，可以从20%提高到50%左右。但这一个标志物是不够的，因为有PD-L1阳性肿瘤不响应免疫疗法，也有PD-L1阴性肿瘤响应。

　　2：发展肿瘤药物治疗的“价值评分系统”。对患者的治疗，不止要考虑疗效，还要考虑患者经济能力、个人意愿、医疗保险覆盖情况等。只有聚焦治疗的综合价值，才能为患者提供“最适治疗”。

　　整体目标，是通过开发新的预测标志物，选择最可能从免疫疗法受益的患者，更好地实现肿瘤治疗整体价值策略。

　　免疫疗法有毒副作用么？

　　“是药三分毒”，这句话对免疫疗法依然适用。大家多关注免疫疗法的效果，忽略了它的安全性问题。诚然，免疫疗法的副作用相对比较小，但不代表没有，对于某些患者，可能非常严重。

　　它能发生在身体各个部位，包括肺炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲状腺异常等，还包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征等。在临床试验中，甚至有人因为副作用而去世。

　　随着免疫疗法的广泛使用，另一个意想不到的副作用开始浮出水面：小部分患者接受免疫治疗后，肿瘤不仅没缩小，还出现了加速进展，肿瘤生长速度达到治疗前的两倍以上！

　　生物体非常复杂，对免疫疗法的毒副作用才刚刚开始了解。这给医生和患者都敲响了警钟：免疫疗法能帮助很多人，但它不是所有人的救命稻草。

　　因此，大家不能盲目尝试免疫疗法，必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者，年龄大于65岁的患者，要尤其小心，随时监控毒副作用。

　　免疫疗法也会出现耐药么？

　　和靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命的奇迹。

　　很多人因此误解，免疫疗法不会出现耐药性。

　　这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题，是研究的最前沿热点。

　　和靶向药物很类似，免疫治疗的耐药也可以分两大类：

　　1：原发性耐药。肿瘤对免疫疗法毫无反应，甚至变的更糟糕。这就像没有EGFR突变的肺癌，使用EGFR靶向药物易瑞沙毫无效果。

　　2：获得性耐药。肿瘤本来响应免疫疗法，但一段时间后，由于肿瘤细胞发生改变，再次躲避免疫系统追杀，出现复发。这就像很多EGFR突变患者使用易瑞沙，开始效果非常好，但1年左右，会由于出现新的T790M突变而耐药。

　　对抗这两种耐药，策略是不同的。

　　对原发性耐药，需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制，实现精准医疗。目前的PD1抑制剂只对小部分患者有效，说明多数肺癌使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到，就能给这些患者带来新的药物。就像当年从一些使用易瑞沙无效的患者中，发现携带另一种ALK基因突变，从而开发了ALK靶向药物，给这些“易瑞沙耐药”患者带来了福音。

　　对获得性耐药，则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应，说明走对路了，但癌细胞是进化大师，会想方设法改变自己，适用新环境，包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击，才能开发出新的药物，或者新的组合疗法。

　　和癌症对抗，就是一场猫抓老鼠的游戏。