客观缓解率高达81%的抗癌新药Acalabrutinib火速上市，它到底是个啥？

　　（一）

　　今天制药圈的人被一个新闻刷屏了：阿斯利康的新型靶向药物Acalabrutinib被FDA以超快的速度批准上市。第一个适应症是套细胞淋巴瘤。

　　套细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，患者平均60岁。它相对罕见（大约占非霍奇金淋巴瘤5%），关键是比较凶险和难治，对标准疗法比如CHOP方案响应不佳。因此患者预后差，急需新药。

　　这是个非常牛的药！

　　要证明这一点，只需要看一个数据：套细胞淋巴瘤临床试验中，患者客观缓解率高达81%！其中40%完全缓解，41%部分缓解！

　　客观缓解率81%，能达到这种疗效的抗癌药凤毛麟角。

　　而且大家要知道，加入临床试验的患者都已经接受过别的治疗，很多已经是对多种标准疗法耐药，甚至有一些人已经骨髓移植失败了。

　　这个药不仅效果好，而且相比化疗来说副作用小很多。最常见的副作用是轻度贫血，血小板降低，头痛等。临床试验中，很少有患者需要停药。

　　所以对绝望的套细胞淋巴瘤患者来说，Acalabrutinib是当之无愧的神药。

　　那Acalabrutinib到底是个什么药呢？它在其它癌症类型中也会如此有效么？

　　今天菠萝就来聊聊这个药物背后的科学。

　　（二）

　　Acalabrutinib，上市前被称为ACP-196，属于第二代BTK抑制剂。

　　顾名思义，这类药物是针对性抑制BTK这个基因（蛋白）功能的。

　　BTK是“B细胞受体信号通路”中的一个重要蛋白。这个信号通路对正常B细胞功能很重要，同时研究发现，有一类具有B细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的B细胞受体信号，因此，一旦把BTK蛋白抑制住，信号中断，这些癌细胞就挂掉了。

　　科学家因此开发了BTK靶向药物。

　　你可能猜到了，前面提到的套细胞淋巴瘤，就是具有B细胞特性的癌细胞，除此之外，很多慢淋白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症也属于这一类（你马上会看到Acalabrutinib在慢淋中更加惊人的数据）。

　　第一代BTK靶向药叫Ibrutinib，它已经上市几年，用于治疗慢淋白血病，套细胞淋巴瘤等，效果非常不错。

　　它用于套细胞淋巴瘤的时候，客观缓解率达到68%，其中21%完全缓解。

　　2013年，这个数据公布的时候，也是引起了轰动，因为在此之前，想达到这种响应率，只能使用大剂量的化疗组合，比如ESHAP方案，MINE方案，R-ICE方案等。但无一例外，这样的高强度化疗副作用非常明显，严重影响患者生活质量，很多患者根本无法坚持。

　　而Ibrutinib就要安全得多了，临床试验中只有区区7%的患者由于副作用而退出试验。

　　安全，有效，这就是好药的两个最重要标准。

　　（三）

　　既然Ibrutinib这么好，为啥还要开发Acalabrutinib二代靶向药物呢？

　　主要原因是Ibrutinib还不够“干净”：除了抑制BTK这个蛋白，它还会抑制别的蛋白，包括EGFR，TEC，ITK等。

　　药物不干净的直接后果，就是带来副作用。

　　比如说，由于它能抑制EGFR，因此会带来比较明显的皮疹和腹泻，由于它抑制TEC，因此会抑制血小板功能，增加内出血风险。

　　虽然Ibrutinib的副作用比起化疗啥的已经好了很多，但由于抑制其它基因带来的副作用，还是增加了患者风险，降低了患者生活质量，影响了疗效。

　　怎么办呢？

　　开发对BTK针对性更强，更有效，更干净的第二代靶向药物！在这种背景下，经过多年研究，Acalabrutinib就横空出世了！

　　结果确实让人欣喜。

　　如果比较套细胞淋巴瘤临床试验中的完全缓解率，二代药Acalabrutinib是40%，一代药Ibrutinib是21%，提高了近一倍。同时，二代药物某些副作用比一代更轻一些，比如拉肚子比例从50%下降到了31%，显著出血风险也有降低。

　　总而言之，BTK一代药效果已经很好，但二代药看起来更好！

　　（四）

　　Acalabrutinib对多种B细胞相关癌症都有效，套细胞淋巴瘤只是其中一种。

　　它对于慢淋白血病效果超强，比对套细胞淋巴瘤还好。不信？见下图：

　　客观缓解率高达95%，疾病控制率100%！

　　对于抗癌药来说，这种图简直太美了。

　　一个重要的细节是，慢淋白血病中有一类患者携带特定的突变：染色体17p13缺失。以往，传统疗法对这些患者效果都不好，因此预后是最差的一类。但遇到Acalabrutinib的时候，你猜客观缓解率是多少？

　　100%！

　　毫无疑问，Acalabrutinib会彻底改变很多慢淋白血病患者的命运。

　　伴随BTK靶向药和BCL2靶向药在慢淋白血病中的成功，不少专家都认为，很多慢淋白血病患者应该以后再也不用接受痛苦的化疗了。

　　2001年靶向药格列卫横空出世，让多数慢粒白血病一下子变成了慢性病，现在我们或许能复制成功，把多数慢淋白血病也变成慢性病。

　　除了慢淋白血病和套细胞淋巴瘤，Acalabrutinib还在其它B细胞相关癌症中进行临床试验，包括小淋巴细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症等已经看到了初步效果，我觉得上市只是时间问题。

　　（五）

　　未来还需要关注什么呢？我觉得是BTK抑制剂和其它靶向药物的组合疗法。

　　有早期临床结果显示，一代BTK靶向药和BCL2靶向药Venetoclax的组合，能在套细胞淋巴瘤中带来惊人的63%完全缓解率！比任何一个药单独用都好得多。

　　不禁要问，如果换成二代BTK药物，比如Acalabrutinib和Venetoclax组合，效果会不会更惊人呢？只有临床试验能告诉我们答案，非常值得期待。

　　组合疗法如果在大规模试验中成功，不仅能增加受益患者比例，而且更重要的，是有可能显著降低复发风险，延长起效时间，让更多的患者成为临床治愈的“超级幸存者”。

　　除了Acalabrutinib，还有好几个二代BTK抑制剂在临床试验中，包括中国公司百济神州的BGB-3111。这个药在中国有多个临床试验正在进行，最近公布的慢淋白血病临床试验中也显示了近100%的客观缓解率！

　　无论是进口的Acalabrutinib，还是国产的BGB-3111，希望这些好药能尽快在中国上市，给患者带来福音！

　　最近CFDA对优秀抗癌新药支持力度很大，肺癌新药泰瑞沙只用了几个月就进入中国市场。BTK抑制剂有着同样优秀的数据，希望也会有同样的速度！