公布答案：不适合靶向治疗的转移性肺腺癌的处理

　　病例介绍

　　病史

　　一个67岁女性，因咳嗽和活动后呼吸困难加重就诊，短期抗生素无改善，胸部X光片提示肺部肿块。CT发现双肺结节及纵隔淋巴结肿大。

　　有高血压、高血胆固醇血症、右髋关节关节炎和轻度慢阻肺病史，目前控制良好。抽烟史30年(1包/天)，已戒断10年。请你为她做进一步评估。

　　目前的情况：

　　EBUS纵隔淋巴结活检示：腺癌。

　　分子病理：未检测到EGFR敏感突变，未检测到ALK和ROS-1重排。

　　病人未曾咳血，各脏器功能良好，ECOG体力状态(PS)评分：1。

　　问题一

　　对于该患者你推荐的一线治疗方案为？

　　A.卡铂/培美曲塞

　　B.卡铂/紫杉醇/贝伐单抗

　　C.卡铂/培美曲塞/贝伐单抗

　　最佳答案：A

　　【答案分析】

　　【选项A】为该病人选择卡铂联合培美曲塞是基于一项Ⅲ期试验，其结果表明，顺铂/培美曲塞可显著提高晚期非细胞肺腺癌患者的OS，并且有较好的耐受性。Ⅲ期试验的数据也显示“卡铂/紫杉醇/贝伐单抗”与“卡铂/培美曲塞”有相似的ORR，PFS，OS及耐受性。然而，3/4级毒性反应却不差异：贫血和血小板减少与卡铂/培美曲塞相关，而中性粒细胞减少与卡铂/紫杉醇/贝伐单抗相关。

　　【选项B】卡铂/紫杉醇/贝伐单抗，虽然是一个合理的选择，但不选用的主要原因是会增加神经病变的风险。ECOG4599的Ⅲ期研究表明(不包括合并咳血、不可控制的高血压或有脑转移的患者)，“贝伐单抗+卡铂+紫杉醇”与“卡铂+紫杉醇”相比，明显地延长了ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC的OS。在Ⅱ期的PASSPORT试验中，贝伐单抗随后被证明在非鳞NSCLC患者中是安全的，而且可治疗脑转移。

　　【选项C】“卡铂/培美曲塞/贝伐单抗”也是可供晚期NSCLC选择的治疗方案，但是，并不适合该患者，主要顾虑是该患者PS1分，会增加感觉神经病变的风险。Ⅲ期PointBreak试验显示，“培美曲塞或紫杉醇+卡铂/贝伐单抗”在ⅢB/Ⅳ期NSCLC有相似的OS。在培美曲塞3/4级的毒性反应中，贫血、血小板减少和疲乏发生率相对较高，而紫杉醇3/4级毒性反应则是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和感觉神经病变发生率相对较高。

　　病情演变

　　为患者选择了“卡铂+培美曲塞”方案化疗，在第2和第4个周期后，CT疗效评价为SD。在此期间，她感觉轻微疲乏(1级)并有轻度贫血(1级)，但是，她没有其他严重的毒性反应且维持ECOGPS评分为1分，她希望继续接受治疗。

　　问题二

　　目前，你为该病人推荐的治疗方案？

　　A.贝伐单抗

　　B.厄洛替尼

　　C.培美曲塞

　　D.培美曲塞/贝伐单抗

　　最佳答案：C

　　【答案分析】

　　【选项C】培美曲塞维持治疗可能是该病人的最佳选择。在4个周期“卡铂+培美曲塞”治疗后，患者病情无进展并且体力状况良好。PARAMOUNT的Ⅲ期试验表明，培美曲塞单药维持治疗可显著改善PFS和OS。

　　【选项A】对该病人来讲，用贝伐单抗（安维汀）维持治疗可能不是最好的选择，一线未用而在维持治疗阶段选择贝伐单抗，其疗效和价值尚未明确。

　　【选项B】用厄洛替尼维持治疗对该病人并不是最好的选择。尽管SATURN的Ⅲ期试验结果显示，在经过至少4个周期的铂二联化疗且EGFR野生型的患者中，厄洛替尼比安慰剂维持治疗的PFS和OS都显著延长，但是对于EGFR野生型的患者，化疗依然是最佳的维持治疗方法。

　　【选项D】在晚期NSCLC的维持治疗中，“培美曲塞+贝伐单抗”给人以希望。然而，就目前而言，对该病人而言这并不是最佳选择。该病人的一线治疗中不含贝伐单抗，在维持治疗时才选用的价值尚未明确。此外，尽管Ⅲ期AVAPERL试验表明，在经过4个周期的以铂为基础的化疗后达到SD，“贝伐单抗+培美曲塞”维持治疗可显著延长PFS，但是却未观察到OS存在统计学上的显著差异。有项正在进行的研究是在4个周期的“卡铂/紫杉醇/贝伐单抗”治疗后，比较“培美曲塞”或“贝伐单抗”或“培美曲塞+贝伐单抗”维持治疗三组的OS，有助于回答这个问题。

　　病情演变

　　患者接受了培美曲塞维持治疗，单药培美曲塞维持治疗6周期后，病情进展。但她的ECOGPS评分依然为1分，且该患者希望进一步治疗。

　　问题三

　　根据你获得信息，你将推荐的二线治疗方案为？

　　A.多西他赛

　　B.Nivolumab（纳武单抗）

　　C.Pembrolizumab

　　D.多西他赛联合ramucirumab（雷莫芦单抗）

　　最佳答案：B

　　【答案分析】

　　【选项B】Nivolumab（纳武单抗，一种针对PD-1免疫检查点蛋白的抗体）是这个病人的最佳选择。Ⅲ期CheckMate057试验结果表明，Nivolumab可显著提高含铂化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者的OS。虽然Nivolumab是PD-1检查点抑制剂，但是OS的提高并不依赖于肿瘤细胞PD-L1（PD-1的配体）的表达。目前已批准Nivolumab可用于晚期非鳞NSCLC，而不考虑肿瘤组织有无PD-L1表达。

　　【选项A】对于该病人，多西他赛是次要选择。Ⅲ期CheckMate057试验表明，含铂化疗后疾病进展的NSCLC患者，与多西他赛相比，Nivolumab治疗者的OS更长。然而，对于存在免疫治疗禁忌症的患者，例如自身免疫性疾病，溃疡性结肠炎、狼疮、风湿性关节炎的患者，多西他赛有可能是一个合理的选择。

　　【选项C】对于该病人，Pembrolizumab（潘布陆利单抗，Keytruda）不是最佳选择，因为，FDA仅批准Pembrolizumab用于含铂化疗后进展且PD-L1表达≥50%的患者。该病人未做肿瘤组织PD-L1的免疫组化检测。Ⅲ期KEYNOTE-010试验证明，在肿瘤组织PD-L1表达≥1%的患者中，Pembrolizumab治疗者的OS长于多西他赛。因此，Pembrolizumab在不久的将来有望突破二线治疗的局限。

　　【选项D】对于该病人，虽未选择多西他赛联合ramucirumab（雷莫芦单抗），但也是一个合理的选择。Ⅲ期REVEL试验表明，对于以铂为基础化疗后疾病进展的病人，“多西他赛+ramucirumab”可延长OS。虽然联合治疗优于多西他赛单药化疗，但考虑到长期的治疗效果，检查点抑制剂对于无免疫治疗禁忌症的病人来说是一个较好的选择。