肺癌内科领域药物治疗的新突破

　　基于治疗的反应选择维持治疗的药物是否给患者带来生存获益？

　　IFCT-GFPC-1101是一项法国多中心Ⅲ期临床试验，研究对象为Ⅳ期初治、表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）野生型、非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　研究方案为，试验组采用吉西他滨联合顺铂（GC组）方案，4周期无疾病进展的患者根据吉西他滨的疗效随机分为两组，疗效评价为疾病稳定（SD）的患者用培美曲塞维持治疗，完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者继续用吉西他滨维持治疗；对照组采用培美曲塞联合顺铂化疗4周期后，若无疾病进展则培美曲塞维持治疗（PC组），主要研究终点为总生存（OS）期。

　　研究共纳入72个中心932例患者，允许无症状脑转移患者入组，但不允许联用贝伐珠单抗或同期的放疗。

　　研究结果显示，GC组和PC组OS期分别为10.8个月和10.4个月，校正后的风险比（HR）为0.98（P=0.81）；森林图提示无论是年龄、性别还是M1a/M1b以及有无脑转移，两组的OS均无统计学差异。GC组和PC组无疾病进展（PFS）期和客观有效率（ORR）也未观察到统计学差异（PFS期：4.9个月对4.5个月，P=0.54；ORR：35.1%对33.8%）。

　　探索性分析提示，从完成四周期后进入维持治疗算起，GC组和PC组的PFS期分别为4.6个月和3.6个月，OS期分别为14.1个月和13.5个月，两组中有客观疗效的患者与疾病稳定的患者有相似的PFS和OS获益。

　　虽然这是一个阴性的研究结果，对比标准的PARAMOUNT模式，根据吉西他滨的疗效，同药或者换用培美曲塞维持没有给患者带来更多的临床获益，但是，从另一个角度，用吉西他滨维持，效价比是否更好？值得我们思索。

　　多线治疗中全程抑制VEGF，能否进一步改善生存？

　　AvaALL是一项针对局部晚期和（或）晚期NSCLC，一线贝伐珠单抗联合化疗治疗进展后，继续贝伐珠单抗联合标准治疗对比标准治疗的随机、开放、对照的多中心Ⅲ期临床研究，主要研究终点是OS期[即从第一次进展（PD1）后随机至死亡时间]，次要终点包括PD1后6、12、18个月的OS率，以及PFS期[即PD1后自随机至第二次进展（PD2，PFS2）及从PD2至第三次进展（PD3，PFS3）的时间]。重要的入组标准包括：非鳞NSCLC患者需要一线4~6周期贝伐珠单抗＋含铂双药方案治疗且已完成≥2个周期的贝伐珠单抗维持治疗，且仅入组经治无症状脑转移患者，排除了EGFR突变阳性患者。

　　研究共纳入485例患者（ITT人群），由研究者选择标准的后续治疗方案（SOC），按照1︰1随机分组，研究组在后线SOC基础上一直联用贝伐珠单抗，对照组则永久停用。

　　研究结果显示，研究组与对照组主要研究终点OS结果相当，中位OS期分别为11.86个月对10.22个月（P=0.1044）。次要研究终点方面，研究组与对照组PFS2期无显著性差异，分别为5.5个月对4.0个月（P=0.0573）；PFS3期有显著性差异，分别为4.0个月对2.6个月，HR为0.63（P=0.0045），TTP2和TTP3则两组均有差异。OS亚组分析均未提示跨线联用贝伐珠单抗更好。

　　安全性方面，联用贝伐珠单抗导致相关的毒性增多，但并无新的不良事件发生。

　　虽然贝伐珠单抗多线治疗的概念在转移性结直肠癌及乳腺癌中已被证实，但是本研究不支持在肺癌中采用贝伐珠单抗多线维持治疗。后线联用贝伐珠单抗虽可以延长PFS，改善有效率但不能延长患者的OS。另外，由于使用时间延长，药物的毒性也增多。免疫治疗时代的抗血管生成可能有新的发展，VEGF可以对免疫微环境有抑制，与抗PD-1/PD-L1治疗联合的临床试验正在进行之中。

　　EGFR和ALK靶向治疗

　　新的第二代EGFR-TKI闪亮登场

　　ARCHER1050是一项对比二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）dacomitinib和一代TKI吉非替尼，治疗一线晚期EGFR敏感突变NSCLC的随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验。主要研究终点是独立评估委员会评估的无进展生产[PFS（IR）]，次要研究终点是研究者评估的PFS、客观有效率（ORR）和总生存（OS）等。

　　研究共入组7个国家71个中心452例患者，随机分为两组接受dacomitinib（Daco组）和吉非替尼（Gef组）治疗，中枢神经系统转移患者不能入组。其中，大约75%为亚裔，64%为非吸烟人群，仅EGFR19缺失和外显子21L858R突变阳性患者入组。

　　结果显示，Daco组PFS期（14.7个月）（IR）显著优于Gef组（9.2个月），HR为0.59（P<0.0001）；Daco组与Gef组研究者评估的PFS期分别为16.6个月对11.0个月，HR为0.59（P<0.0001）。从亚组分析的森林图上可以看到，亚裔人群、非吸烟者和女性使用dacomitinib获益更明显。在ORR方面，两组均达到70%以上，无统计学差异，但是持续反应时间Daco组显著长于Gef组，分别为14.8个月对8.3个月。两组的OS数据尚未成熟。

　　在副作用方面如腹泻、皮疹和黏膜炎，Daco组比Gef组更常见，有更多的患者需要调整剂量。

　　本研究发现dacomitinib在治疗一线晚期EGFR敏感突变NSCLC中疗效优于吉非替尼，成为新的一线标准治疗方案，更为关键的是这一研究提出了如何有效地组织序贯使用EGFRTKI的问题，更对三代TKI奥希替尼（osimertinib）的一线使用提出更高的要求。

　　聚焦脑转移

　　AURA3是一项Ⅲ期随机试验，研究奥希替尼在经一线EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性晚期NSCLC患者中的疗效，对照组是培美曲塞联合铂类化疗。本次年会进一步报告了中枢神经系统（CNS）转移对奥希替尼治疗的反应数据。

　　AURA3纳入116例症状稳定的CNS转移患者，奥希替尼组75例（27%），对照组41例（29%）。这个亚组分析的终点是由独立评估委员会（BICR）评估的中枢神经系统的ORR，持续反应时间（DoR）和CNSPFS。对于基线存在≥1个可测量CNS转移灶的患者中（46例），奥希替尼组CNS的ORR为70％（21/30），化疗组为31％（5/16）（P=0.015）。

　　在CNS全分析集中，奥希替尼组CNSORR为40％（30/75），化疗组为17％（7/41）(P=0.014)，两组DoR分别为8.9个月对5.7个月，疾病控制率（DCR）分别为93%对63%。CNS全分析集中，奥希替尼的CNSPFS显著优于化疗组（11.7个月对5.6个月，HR=0.32；P=0.004）。另外，本项研究纳入7例软脑膜转移患者，其中4例软脑膜病灶接受奥希替尼治疗后得到缓解，2例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR）。

　　2016年世界肺癌大会（WCLC）报道的Ⅱ期研究AURAextension和AURA2的合并分析中，奥希替尼的CNS的缓解率为54%，而在本次ASCO的报道中再创新高。本项研究结果和BLOOM的结果一致，奥希替尼对于中枢神经系统转移起效快而且持久，对脑膜转移也有不错的疗效。这样，一代EGFR-TKI治疗疾病进展后的治疗选择以及CNS放疗的角色值得思考，有了AURA3的结果，对于这种存在T790M阳性的患者即使出现脑进展，可以先采用奥希替尼治疗，延迟局部CNS的放疗的策略可能更优。

　　针对另一个常见的靶点ALK，既往的研究已经发现，经标准的一线克唑替尼治疗后CNS是常见的复发部位，肖（AliceShaw）教授公布了来自全球的ALEX研究结果。这是一项随机对照、开放、多中心Ⅲ期临床研究，比较alectinib对比克唑替尼一线治疗ⅢB/Ⅳ期ALK＋NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究共纳入286例患者，其中无症状的脑转移两组分别有58例（38%）和64例（42%）。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS，IRC评估CNS进展时间（TTP），ORR、OS和安全性。

　　研究结果提示，相比克唑替尼，alectinib降低疾病进展风险达53％（HR0.47，P＜0.0001）；alectinib组中位PFS期未达到，克唑替尼组为11.1个月。次要终点IRC评估的中位PFS期，alectinib组和克唑替尼分别为25.7个月对10.4个月（P<0.0001）。与J-ALEX一致，无论基线是否存在CNS转移，alectinib显著降低了颅内进展的风险（HR为0.16，P<0.0001）。两组的OS数据尚未成熟。

　　在3/4级不良反应方面，alectinib比克唑替尼发生率更低。

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