肝癌肝移植患者术前接受立体定向放疗的临床获益

　　背景

　　肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）在全球肿瘤病死率中位居第二，是肿瘤治疗难题之一。根据国际通用的Milan标准（手术切除指征：单个肿瘤病灶直径≤5cm；肿瘤灶个数≤3个，最大病灶直径≤3cm），在初次诊断时，近2/3患者已失去根治性手术指征，肝移植是治疗符合移植标准的中期肝癌的最佳方案之一。由于供体缺乏，等待期长，部分患者在等待供体期间因肿瘤进展而错失移植机会。近期研究显示肝癌对放疗的应答率约为40%-70%，放疗能有效控制肝癌的局部进展、改善病人生存期。印第安纳大学EMMannina教授回顾性分析了肝癌肝移植术前放疗疗效。

　　方法

　　入选标准：1）肝细胞肝癌患者，孤立病灶最大直径小于6cm，或多发病灶（小于3个）直径总和小于6cm，与空腔脏器距离至少5mm，无肿瘤快速进展，无严重肝外系统疾病，无活动性肝炎，肝功能Child-Pugh分级A-B级；2）ECOG评分0-2分；3）年龄大于18周岁；4）预期生存期大于3月。在2006年10月至2014年7月间，38位患者被纳入研究，随访时间截至2015年9月。

　　结果

　　患者一般信息

　　38名患者被纳入研究，平均年龄58岁（46-71岁），肝移植术后平均随访时间4.8年。在接受立体定向放疗时，55%患者Child-Pugh分级B级，71%存在门静脉高压，16%存在影像学上肝段门脉瘤栓。74%TNM分期为T1期，肿块平均最大直径为3.1cm（1.0-6.1cm），放疗前平均AFP浓度为197.2IU/mL(2.2-2996.2IU/mL)。28例（74%）为孤立病灶，7例（18%）2个病灶，3例（8%）为3个病灶，共计51个病灶。

　　放疗方案及肝功能情况

　　10例（26%）Child-Pugh分级A级病人接受了16Gy×3次放疗，23例（61%）Child-Pugh分级B级病人接受了8Gy×5次放疗。2例（5%）Child-PughA级病人接受12Gy×3次，2例（5%）Child-PughA级病人接受14Gy×3次，1例（3%）Child-PughA级病人接受9Gy×5次。从放疗结束至肝移植术前最后一次影像学复查平均时长为8.1月或242天（26-1207天），35例完成肝移植前影像学复查：22例（63%）接受CT，13例接受MRI检查。从放疗结束至肝移植平均时长8.8月或263天（13-1220天）。肝移植术前实验室检查显示平均AFP水平下降为原水平70%，即67.2IU/mL(2.6-860.7IU/mL)。

　　肝脏病理结果

　　对切除病肝进行病理检查，结果显示14例为pT2,2例为pT3。50%患者T分期无变化，24%T分期下降，其中8例为pT0。所有患者均无肝门淋巴结转移，66%确诊为pN0.19个肿瘤灶的大体解剖信息完整：15个距离肝包膜≤1cm，3个距肝包膜>1cm，1个距肝门≤1cm。6例肝段门脉瘤栓患者中，3例有淋巴血管间隙侵犯，3例有新发肿瘤。17例（45%）患者病检发现新发肿瘤，其中41%有1枚以上新发肿瘤，使得26%患者T分期升级。

　　影像学结果

　　放疗后51个病灶中发生响应者44个，其中45%完全缓解（20/44）、23%部分缓解（10/44），剩余32%病灶稳定，无一例进展。移植前影像学检查（CT、MRI）显示根据不同标准响应率为86%（mRECIST），82%（EASL），56%（WHO）以及52%（RECIST）；平均最大肿瘤直径下降至1.5cm（0-5.0cm）。单因素分析提示人口学资料、放疗方案选择与影像学响应率之间无明显相关性。

　　（1）SBRT前MRI显示肝右叶肝癌；（2）SBRT后复查提示影像学CR；（3）肝移植时肝脏大体观；（4）病理检查显示肝癌CR

　　生存率

　　Kaplan-Meier法计算肝移植术后1年、2年、3年、5年生存率分别为92%、86%、77%和73%。单因素分析未提示总体生存率与人口学资料、放疗方案和响应率有相关性。K-M法计算肝移植术后1年、2年、3年、5年无瘤生存率分别为91%、85%、74%和74%。单因素分析提示无瘤生存率与最大肿瘤直径之间有显著相关性（HR1.93，p=0.026）。