十问结直肠癌分子靶向治疗

　　自2004年，分子靶向治疗联合FOLFOX或FOLFIRI成为mCRC的治疗选择以来，mCRC的治疗模式已经迅速转换到个体化和精准治疗方式。分子标志在靶向治疗的决策中也已经发挥越来越重要的作用。

　　1.目前已经应用于mCRC临床治疗的分子靶向药物有哪些？

　　目前已经应用于mCRC临床治疗的分子靶向药物包括VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗（bevacizumab），EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）。

　　另外，美国FDA也批准了VEGF抑制剂阿柏西普（aflibercept）和以VEGFR-2为靶点的单克隆抗体雷莫芦单抗（ramucirumab）应用于mCRC。

　　2.分子靶向治疗给患者带来的生存获益如何？

　　分子靶向治疗延长了患者的OS和PFS，OS获益大致如下图所示：

　　（注：化疗+贝伐珠单抗与化疗+西妥昔单抗结果来自于CALGB/SWOG80405试验）

　　3.目前已证实用于预测西妥昔单抗（帕尼单抗）疗效的分子标志有哪些？

　　使用西妥昔单抗前应做全RAS突变检测（KRAS2、3、4号外显子；NRAS2、3、4号外显子）和BRAF突变检测。西妥昔单抗应用于RAS及BRAF野生型（非突变型）患者。

　　4.RAS突变在结直肠癌中的发生情况如何？

　　在欧洲的一项回顾性分析中，DeRoock和他的同事们对西妥昔单抗+化疗抵抗的患者的肿瘤标本进行了一个大规模的分析后发现，40%的标本存在KRAS突变，多数在12或13号密码子（外显子2），2.1%在密码子61（外显子3），2%在密码子146（外显子4）。NRAS突变发生在2.6%的标本中，多数在密码子61。

　　5.BRAF在结直肠癌中的发生情况如何？

　　BRAF是RAF家族中的一个致癌基因，大约10%的结直肠癌携带一个BRAF突变，尽管这个数目在研究人群中有很大波动。最重要的与疾病预后相关的BRAF突变为V600E。

　　6.BRAF突变在结直肠癌中有何意义？

　　很多临床研究证实BRAFV600E突变能够预测抗EGFR治疗耐药，同时，它也是一个重要的预后不良的标志。BRAF突变者使用抗EGFR治疗有明显低的RR率和短的PFS和OS。

　　PRIME的研究数据证实，RAS和BRAF野生型者使用FOLFOX4/帕尼单抗者与单独使用FOLFOX4者相比，有明显好的OS和PFS。而在RAS野生型的BRAF突变者中，结果也不好。

　　7.还有其它的分子标志可能与结直肠癌的分子靶向治疗有关吗？

　　PIK3CA可能与结直肠癌的分子靶向治疗疗效有关。

　　PI3K在EGFR信号通路的下游，激活这个通路可能导致抗EGFR治疗耐药。PIK3CA基因编码一个催化亚单位，p110a，突变后导致PI3K的连续激活。PIK3CA突变发生在10-20%的结直肠癌中，其中，超过80%的突变发生在外显子9和20。

　　Sartore-Bianchi等研究了110例接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗的mCRC患者，15例（13.6%）患者为PIK3CA突变，其中11例为20号外显子突变，4例为9号外显子突变，与野生型相比，15例患者对抗EGFR治疗没有反应。并且，突变型患者PFS显著低于野生型患者。PIK3CA可能是一个抗EGFR治疗的独立预后因素。其它研究也有相似结论。但也有人（Prenen等）认为没有关联。

　　PIK3CA和KRAS状态在200例化疗耐药的mCRC患者中被评估，这些化疗耐药的患者接着使用西妥昔单抗，或联合伊立替康。23名患者携带（12%）PIK3CA突变，主要位于9号外显子。结果发现，PIK3CA突变与反应没有关系；而且，突变型患者中位PFS和OS也没有区别。

　　在欧洲，PIK3CA突变的发生率被报道为14.5%。PIK3CA突变发生在20号外显子与西妥昔单抗缺乏反应有关，但是9号外显子与西妥昔单抗反应无关。

　　目前更多的研究集中在PIK3CA的9号和20外显子，但其它位置的突变也可能扮演重要角色。到目前为止，PIK3CA突变能否预测抗EGFR治疗疗效仍不清楚。需要进一步调查PIK3CA突变在mCRC的抗EGFR治疗中的生物标志的预测作用。

　　8.何时为使用抗EGFR治疗的最佳时机？

　　化疗联合使用抗EGFR的时机问题正在被讨论。

　　现有数据显示，一线使用FOLFOX或FOLFIRI联合化疗应该被KRAS、NRAS和BRAF野生型的mCRC患者所考虑（右半结肠癌例外，见第10个问题）。由于一些病人的确出现了痤疮样皮疹，疲劳、腹泻，并且对生活质量形成了负面影响，抗EGFR的毒性也应在治疗选择时被考虑。

　　9.贝伐珠单抗是否存在预测疗效的分子标志？

　　贝伐珠单抗是抗VEGF治疗，EGFR的相关突变不能预测抗VEGF治疗的获益情况。使用贝伐珠单抗不需要检测分子标志。

　　10.最关键的一问：贝伐珠单抗与西妥昔单抗哪个更应该一线使用？

　　对于RAS、BRAF突变的mCRC患者，首选贝伐珠单抗+化疗。

　　而对于RAS、BRAF野生型的mCRC患者，原发灶部位可能是疗效预测指标，右半mCRC首选贝伐珠单抗+化疗，而左半mCRC首选西妥昔单抗+化疗。