我国学者发明肿瘤化疗效果评价成像新方法

　　中国科学技术大学梁高林教授课题组与中科院强磁场科学中心钟凯研究员课题组合作，近期发明了一种能在化疗肿瘤内智能自聚集的磁共振纳米造影剂，实验验证其具有优异的肿瘤成像效果。国际著名学术期刊《纳米快报》日前发表了该成果。

　　半胱天冬酶是一类在进化上非常保守的蛋白酶类分子，通过对它们的检测，可以很好地监测肿瘤细胞的早期凋亡，从而评价化疗的疗效，为后续治疗提供参考。核磁共振是目前常见的影像检查方式，但大尺寸磁性纳米粒子在血液中会很快被清除，影响了成像的效果。

　　为解决这一难题，梁高林教授课题组设计了一种新型四氧化三铁复合纳米粒子，该粒子会“智能”地自聚集成大尺寸磁性纳米粒子，可显著增强肿瘤的横向磁共振成像信号。他们与钟凯课题组合作，在中科院强磁场科学中心9.4特斯拉磁场强度下对小鼠肿瘤活体进行磁共振成像，结果显示，该纳米粒子的横向加权磁共振成像信号显著增强，并且没有对小鼠产生毒性。

　　专家称，这种新型的四氧化三铁磁共振纳米造影剂，能够更加简单、准确和灵敏地测定体内外半胱天冬酶的活性，从而为肿瘤化疗疗效评价提供了新思路。《纳米快报》审稿人高度评价了这一新颖策略，称“这个新方法提供了一个很有价值的生物标志物用于肿瘤的成像和抗癌治疗疗效的检测”。（来源：新华社）

　　科学家解析酶分子引起癌细胞DNA突变的结构机制有助开发靶向治疗

　　最近，来自明尼苏达大学的研究人员报道了DNA与人类APOBEC3A和APOBEC3B这两种酶形成的分子复合体的高分辨率图像。该研究有助于了解这两种酶如何促进肿瘤进化，如何导致疾病进一步恶化。相关研究结果在线发表在国际学术期刊NatureStructuralandMolecularBiology上。

　　“在正常情况下这些酶能够帮助我们清除病毒感染，但是这些酶会在癌细胞内发生失调引起我们自己基因组DNA发生突变。产生的DNA突变会促进肿瘤进化，导致不良临床结果的发生，比如药物抵抗和转移。”ReubenHarris博士这样说道。

　　在这项研究中研究人员使用了X射线结晶学方法，利用高能X射线使分子的原子细节可视化，观察到一种独特的U型DNA构象，也确定了酶分子上靶向胞嘧啶的口袋结构，临近的胸腺嘧啶碱基也说明了酶分子与肿瘤DNA相互作用之后形成的特定突变特征。“我们的晶体结构和进一步的生化实验结果表明APOBEC3A和APOBEC3B能够与它们的DNA底物结合在一起。说明DNA通过形成一种急剧的弯曲构象使核苷酸暴露出来。”HidekiAihara教授这样说道。

　　这种DNA结合机制提示了应该如何阻断癌细胞内的酶活性进而延缓肿瘤进化速度。抑制APOBEC活性能够让目前所使用的抗癌治疗方法变得更有效。

　　穿越血脑屏障肺癌新药积极开发

　　表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者易遭受肿瘤向中枢神经系统的扩散，发生比例在一半以上，已上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物难以对此起到长久而稳定的药效。最近，阿斯利康（中国）亚洲及新兴市场创新医药研发副总裁张小林博士的团队在Science子刊《ScienceTranslationalMedicine》上发表文章，报道了其正在开发一种可穿过血脑屏障的EGFR抑制剂小分子AZD3759，在临床前和Ⅰ期临床研究中表现出了初步的疗效。

　　肿瘤在中枢神经系统的扩散主要包括脑膜扩散（leptomeningealmetastasis,LM）和脑扩散（brainmetastasis,BM）等情形。在体外实验中，AZD3759表现出了与已上市TKI药物erlotinib类似的EGFR突变阳性癌细胞抑制效果；在小鼠实验中，AZD3759则表现出了优异的血脑屏障穿透能力（在大脑和脑脊液中的游离浓度与血浆中的比值分别为0.65和0.42），在对小鼠EGFR突变阳性肺癌细胞LM和BM疾病模型的治疗中显示出了显着疗效，有近一半小鼠出现了肿瘤的完全消退，并能够有效防止中枢神经系统肿瘤的复发。不仅如此，AZD3759也在小鼠EGFR突变阳性肺癌细胞皮下异种移植肿瘤模型中表现出了显着的抗肿瘤效果。

　　目前，AZD3759已处于Ⅰ期临床阶段，在多位已发生LM和BM的EGFR突变阳性NSCLC患者中表现出了良好的抗癌效果。其中，一位发生BM的患者在之前已接受多种其他治疗，脑内肿瘤仍继续发展，而在使用AZD3759后，其肿瘤出现大幅消退。研究人员表示，未来将进一步扩大AZD3759的临床试验规模，以充分验证该药的有效性。（来源：学术经纬）

　　Ribociclib可改善进展期乳腺癌生存

　　近期，Gabriel博士在NEJM杂志上发表了一项研究，评估选择性CDK4/6抑制剂ribociclib联合来曲唑一线治疗激素受体（HR）阳性，HER2阴性进展期乳腺癌的安全性和有效性。

　　流行病学显示，近75%的乳腺癌患者表达雌激素或孕激素受体，因此，内分泌治疗已成为绝经后女性HR阳性、HER2阴性进展期乳腺癌的标准治疗方案，内分泌药物芳香化酶抑制剂更受青睐。但是，内分泌治疗耐药不可避免。目前，研究人员认为治疗晚期乳腺癌的细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂有可能延缓内分泌耐药。这项随机安慰剂对照的Ⅲ期临床试验共纳入668例HR阳性、HER2阴性、之前未进行全身化疗的进展期女性乳腺癌患者，研究患者复发或转移后的一线治疗。

　　患者被随机分到ribociclib（600毫克/日，连3周，停1周）+来曲唑letrozole（2.5毫克/日）组和安慰剂+来曲唑组。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS）、总反应率、安全性。在243例患者因疾病进展或死亡后，预先计划的中期分析于2016年1月29日进行。对于优势性预先设定的标准是0.56的风险比或P<1.29×10-5。

　　ribociclib组PFS明显长于安慰剂组。平均随访时间为15.3月。18月后，ribociclib组无进展生存率为63%，在安慰剂组为42.2%。在疾病基线可测量的患者中，两组总的反应率分别为52.7%和37.1%。据报道，两组发生超过10%的3或4级不良事件包括中性粒细胞减少（ribociclib组和安慰剂组分别为59.3%和0.9%）、白细胞减少（分别21%和0.6%）。对因不良事件而停药的比例分别为7.5%和2.1%。

　　接受过全身治疗的HR阳性HER2阴性的进展期乳腺癌患者，ribociclib联合来曲唑的PFS显著优于接受安慰剂加来曲唑，ribociclib组骨髓抑制率更高。

　　用砒霜“进攻”急性早幼粒细胞白血病

　　12月5日在美国圣地亚哥会议中心，美国血液学会（ASH）颁发了本届欧尼斯特·博特勒奖，获奖人员为中国科学院院士、上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所的陈竺教授和巴黎圣路易医院的HuguesdeThé教授。

　　陈竺教授团队应用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）对急性早幼粒细胞白血病进行联合靶向治疗，使得这一疾病的5年无病生存率跃升至90%以上。同时，从分子机制上揭示了ATRA和砷剂是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病致病分子PMLRARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。这是东方传统医学和西方医学结合的典范，开启了在恶性血液疾病中转化治疗的重要篇章。

　　陈竺教授的研究结果显示，ATRA和砷剂联合靶向治疗在低/中危急性早幼粒细胞白血病患者中可获得95%以上长期无病生存，而不需应用化疗。同时，陈竺教授也提出，减少急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡率及早期识别并干预高危易复发患者，将仍是未来任重而道远的工作