进展期非小细胞肺癌指南

　　一、诊断：

　　1.获取充足的的组织用于组织学诊断和分子检测，以确定个体化治疗方案。

　　2.根据WHO分类和IASLC/ATS/ERS腺癌分类进行病理学诊断。

　　3.明确NSCLC亚型对治疗决策的确定是必要的，应尽可能明确亚型。

　　4.免疫组化（IHC）应当用于减少NSCLC-NOS率使其低于诊断病例的10%。

　　5.非鳞癌进展期NSCLC患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态应当系统地分析[Ⅰ，A]。检测方法应该覆盖相关突变。

　　6.确诊为鳞状细胞癌的患者不推荐做（分子）检测，除非是非吸烟者和以前少量吸烟者（每年少于15包）[Ⅳ，A]。

　　7.非鳞癌进展期NSCLC患者应当系统地检测间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排[Ⅱ，A]。

　　8.荧光原位杂交（FISH）检测ALK易位仍然是标准方案，但IHC可能对筛检阴性病例有用。

　　9.如果可能，平行检测分子异常更为合适。序贯检测可能会延误治疗。

　　10.疾病进展时应考虑再次行组织活检。

　　二、分期和风险评估：

　　1.完整的病史记录应包括吸烟史、合并症、体重减低、体能状态（PS）和物理检查。

　　2.实验室检查：要求行包括血常规、肝肾功能、骨生化检测在内的标准检查。常规的血清标志物如癌胚抗原（CEA）等不做推荐。

　　3.进行胸部和上腹部的增强CT扫描。

　　4.存在神经症状或指征的患者应接受中枢神经系统（CNS）影像学检查。

　　5.核磁共振成像比CT扫描更敏感。

　　6.出现临床可疑骨病变而CT扫描不能评估时需要进行局部骨成像。骨扫描有助于检测全身骨转移。

　　7.PET-CT扫描灵敏度最高，纵膈淋巴结转移和远处转移评估时建议使用。

　　8.根据AJCC/UICC体系（第7版）对NSCLC分期，归纳的分期类别见表1、2。病灶测量应遵循实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版。

　　9.影像学发现单个转移灶时，应该尽量获取疾病Ⅳ期的细胞学或组织学证据。

　　10.对于单发脑转移、肾上腺病变以及局限于肺的寡转移灶，应进行以治愈为目的的手术或根治性放疗的合适性评估：心肺功能评估、脑部影像学评估、PET，如对确定治疗方案有必要，还需进行纵膈淋巴结评估。

　　三、治疗策略：

　　1.治疗策略应当考虑组织学、分子病理、年龄、PS、合并症和患者意愿。

　　2.治疗方案应当在多学科肿瘤治疗（MDT）委员会上讨论。

　　3.所有PS为0~2的Ⅳ期患者都应接受全身治疗[Ⅰ，A]。

　　4.对任一分期的NSCLC患者都应鼓励戒烟，因为能改善生存结局[Ⅱ，A]。

　　四、一线治疗：

　　1.标准一线化疗是以铂类为基础的双药化疗[Ⅰ，A]。

　　2.在非鳞癌、接受第三代化疗方案（包括吉西他滨和紫杉醇）的患者中，顺铂是治疗选择[Ⅰ，B]。

　　3.非鳞癌患者中，培美曲塞优于吉西他滨或多西他赛[Ⅱ，A]。任何线的治疗中，培美曲塞的使用都应严格限于非鳞癌NSCLC[Ⅰ，A]。

　　4.排除禁忌症后，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂方案可以用于PS为0~1的非鳞癌NSCLC患者[Ⅰ，A]。

　　5.可以考虑贝伐珠单抗和其他以铂类为基础的化疗联用治疗合适的非鳞癌NSCLC患者[Ⅰ，A]。

　　6.只有在铂类治疗禁忌时才考虑使用含第三代治疗药物的非铂类联合化疗[Ⅰ，A]。

　　7.化疗应在患者PS良好时开始。大多数患者推荐使用4周期化疗，最多6周期[Ⅱ，B]。

　　·PS≥2患者：

　　8.与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗延长PS为2的NSCLC患者的生存期，并可能提高生活质量（QoL）[Ⅰ，B]。吉西他滨、长春瑞滨和紫杉醇的单药化疗可作为选择[Ⅰ，B]。

　　9.合适的PS为2的患者应该考虑基于卡铂的联合化疗方案[Ⅱ，A]。

　　10.无EGFR激活（或敏感）突变肿瘤、PS（3~4）较差患者，应接受BSC[Ⅱ，B]。

　　·老年患者：

　　11.年龄70~89岁、PS为0~2、器官功能良好的合适患者，应用卡铂为基础的化疗可见生存获益[Ⅰ，B]。

　　12.对其他未经临床筛选的进展期NSCLC患者，单一化疗仍是一线治疗的标准方案[Ⅰ，B]。

　　·酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的使用：

　　13.EGFR激活（或敏感）突变肿瘤患者优先选择TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）作为一线治疗[Ⅰ，A]。

　　14.EGFR突变且PS为3~4患者，也可以接受EGFRTKI[Ⅱ，A]。

　　15.EGFR野生型患者中，一线治疗不推荐EGFRTKI，其疗效次于化疗[Ⅰ，A]。

　　16.存在ALK融合的NSCLC患者，在病程中应给予克唑替尼治疗[Ⅰ，A]。

　　五、维持治疗：

　　1.维持化疗只用于一线化疗后PS为0~1的患者。

　　2.非鳞癌且PS为0~1的患者，4周期以铂类为基础化疗后培美曲塞转换维持治疗与安慰剂相比，可改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

　　3.在各种组织学亚型中，厄洛替尼转换维持均有PFS和OS受益，一线治疗后病情稳定（SD）患者受益最大[Ⅰ，B]。

　　4.维持治疗的决定需要考虑组织学、铂双药化疗的疗效、一线化疗后残余毒性、PS和患者意愿[Ⅰ，B]。

　　5.4周期一线顺铂加培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗被推荐用于非鳞癌患者[Ⅰ，B]。

　　六、二线治疗：

　　1.一线化疗后临床或影像学进展的、PS为0~2的患者应接受二线化疗。

　　2.二线治疗中，含培美曲塞（只用于非鳞癌）或多西他赛的方案（疗效）类似[Ⅰ，B]。厄洛替尼可作为未知EGFR状态或EGFR野生型、PS为0~2患者的额外选择。

　　3.任何EGFR激活（或敏感）突变的肿瘤患者，如先前未接受EGFRTKI都应该以此作为二线治疗[Ⅰ，A]。

　　4.任何存在ALK融合的NSCLC患者如先前未接受克唑替尼都应该以此作为二线治疗[Ⅰ，A]。

　　5.如果病情得到控制且毒性可耐受，则可以延长治疗[Ⅱ，B]。

　　七、后续治疗：

　　1.未知EGFR状态或未接受EGFRTKI的EGFR野生型患者、PS为0~3，可以应用厄洛替尼[Ⅱ，B]。

　　2.任何EGFR突变激活（或敏感）肿瘤患者如先前未接受EGFRTKI都应以此作为治疗[Ⅰ，A]。类似地，任何存在ALK融合的NSCLC患者如先前未接受克唑替尼都应以此作为治疗[Ⅰ，A]。

　　八、寡转移灶NSCLC的治疗：

　　1.脑部寡转移的Ⅳ期NSCLC患者：参见脑转移治疗推荐方法。

　　2.1~3处同时转移的Ⅳ期患者可能在全身治疗和局部根治性治疗（高剂量放疗或手术）后获得长期无疾病生存期（DFS）[Ⅱ，B]。由于只有一项非随机Ⅱ期试验结果，应优先（推荐患者）进入临床研究。

　　3.少量非同时转移的Ⅳ期患者可能接受局部根除治疗并获得长期DFS[Ⅲ，B]。然而，这仅仅只基于回顾性数据。

　　4.多数病例中，对侧肺单病灶应考虑为同期第二原发肿瘤，如果可能，进行根除治疗[Ⅳ，B]。

　　九、脑转移治疗：

　　1.RPAⅠ级患者（年龄＜65岁，KI≥70%，无其他额外头颅转移，原发肿瘤得到控制）或Ⅱ级患者，当2~3处转移时，采用立体定向放射外科（SRS）治疗；诊断1处脑转移时，采用SRS或切除术[Ⅱ，B]。诊断超过3处脑转移时推荐全脑放疗（WBRT）[Ⅰ，A]。

　　2.RPAⅢ级患者（KI＜70%）由于预后不良不应治疗[Ⅰ，B]。

　　3.无症状脑转移不应给予放射治疗：可选择在进展期时延迟照射[Ⅱ，B]。

　　4.对无症状或相对较轻症状脑转移的患者，全身治疗是合理选择；在治疗中，若出现症状或症状加重，可尽早放疗干预[Ⅱ，B]。

　　5.大多数有症状脑转移和（或）明显脑水肿患者，推荐地塞米松（4mg/d）或相同剂量的另一种皮质类固醇，并放疗后尽早减量[Ⅱ，A]。

　　十、Ⅳ期NSCLC的介入治疗：

　　1.有症状的主气道阻塞或阻塞后感染患者，内窥镜激光减瘤、冷冻治疗或支架置入可能有帮助[Ⅲ，C]。

　　2.内窥镜对咯血的诊断和治疗（支气管内或通过引导血管内栓塞）有帮助[Ⅲ，C]。

　　3.血管支架术对NSCLC相关的上腔静脉压迫有用[Ⅱ，B]。

　　十一、Ⅳ期NSCLC的姑息手术：

　　1.复发性胸腔积液可通过胸膜固定术处理。

　　2.优先使用的硬化剂是滑石粉，比博来霉素和四环素更有效[Ⅱ，B]。胸腔镜滑石粉吹入法比滑石悬浮液硬化更有效[Ⅱ，B]。

　　十二、放疗：

　　1.放疗在骨和脑转移病例的症状控制中起重要作用，治疗胸壁、软组织或神经侵犯相关疼痛也有效。

　　2.脊髓压迫引起的神经症状能被早期放疗缓解。

　　3.在咯血、有症状的气道压迫或阻塞以及CNS手术和（少数时候的）骨手术后，可能用到放疗[Ⅱ，B]。

　　十三、骨转移治疗药物：

　　1.唑来膦酸减少骨相关事件（SRE）（病理性骨折、骨放疗/骨手术、脊髓压迫），推荐用于Ⅳ期骨转移疾病[Ⅱ，B]。

　　2.在肺癌SRE预防方面，Denosumab非劣效于的唑来膦酸，并显示出优越性趋势[II，B]。

　　十四、姑息治疗早期干预：

　　在标准肿瘤治疗同时，推荐早期进行姑息治疗干预[Ⅱ，A]。

　　十五、疗效评估和随访：

　　1.推荐2~3周期化疗后进行疗效评价，应采用与初始描述肿瘤病变相同的放射影像学学检查。

　　2.测量和疗效报告应遵循RECIST（1.1版）。然而从各自基因驱动NSCLC角度，RECIST评估EGFR或ALKTKI的合适性是有争议的。

　　3.密切随访，建议一线治疗后至少每6周进行一次，但应取决于个人再治疗选择[Ⅲ，B]。

　　4.每6~12周考虑进行一次影像学随访以便及早开始二线治疗。

　　5.尽管灵敏度高但特异度相对较低，PET随访不做常规推荐。