肺癌治疗现状和新的靶向治疗

　　早期肺癌的治疗

　　1、推荐NSCLCI-II期患者手术，五年os很高；大规模meta分析提示内视镜治疗在生活质量和生存率上优于开放性手术。

　　2、meta分析提示手术后化疗的IB-IIIA期病人有生存获益，HR更低，并且5年绝对生存获益5.4-6.9%。肺癌顺铂辅助治疗评价合作组的荟萃分析发现，对照组的5年生存率为87.7%。

　　3、ECOG1505试验提示在早期未手术的患者中辅助贝伐单抗治疗无明显获益。RADIANT研究提示辅助性EGFR-TKI厄洛替尼治疗未带来生存获益，然而其没有特异性针对EGFR突变人群。其它研究提示EGFR-TKI作为手术过的患者的辅助治疗无效。

　　4、I期NSCLC患者中有手术禁忌症或拒绝手术患者，高剂量的立体放疗会带来较高的局部肿瘤控制和低毒性，一些II期临床试验，提示局部肿瘤控制率5年＞85%。

　　5、对于局部晚期NSCLC患者（IIIA-B1期）不适合外科切除、体力状况佳者，当今的标准治疗包括6周的胸部放疗辅以顺铂或卡铂的双药化疗。推荐的总放疗剂量是60-66Gy。多中心试验报道了中位生存期超过2年，5年生存率为15-20%。

　　EGFR激活突变

　　EGFR突变

　　1、在NSCLC中，EGFR突变发生在10-20%的非东亚人群及40%的亚洲人群，大多数为腺癌、年轻女性、不吸烟者。最常见于19外显子（删除突变）或21外显子（L858R）。

　　2、9个大型III期随机控制试验（RCTs）证实了EGFR-TKI作为EGFR突变NSCLC的一线治疗与化疗相比，可以改善PFS、ORR及QoF（见下表）。

　　3、LUX-Lung3和LUX-Lung6试验表明，EGFR-TKI与化疗相比，改善了OS；并前瞻性地探讨了阿法替尼针对不常见突变的效果；揭示了不同EGFR突变间治疗效果不同。虽然二代TKI带来OS的明显改善，但其毒副作用大于一代TKI。因此，哪一个更适合一线用药尚未得知。LUX-Lung7研究提示，阿法替尼显著延长了PFS、ORR。阿法替尼主要的副作用为腹泻(12·5%)、皮疹或痤疮(9·4%)。阿法替尼不会引起药物相关间质性肺疾病，但吉非替尼会。

　　4、EGFR-TKI治疗后，几乎所有患者会产生获得性耐药而导致疾病进展。已证实的耐药机制包括：EGFR继发性突变、旁路激活、组织表型转化等。

　　T790M突变

　　1、T790M是最常见的EGFR继发性突变，发生在50-65%的耐药二次活检标本中。三代可逆性抑制剂AZD9291，对T790M阳性病人的中位PFS为9.6个月，因此已被FDA和EMA批准治疗该类人群。

　　2、对于一线TKI治疗后未发生T790M突变者，通常采用基于铂类的化疗。

　　3、研究发现三代TKI的获得性耐药的新机制，包括C979S突变、HER2及MET扩增、MAPR激活。由于基因突变指导治疗的重要性及疾病进展中取得活检组织的困难性，基于外周血的突变检测正在迅速发展。T790M突变在外周血中检出的特异性为90–100%，敏感性为85–90%。针对T790M阴性耐药患者，TKI联合贝伐单抗、化疗及检查点抑制剂治疗正在临床试验中。

　　4、肺癌脑转移往往预后不良，靶向EGFR的新药AZD3759和epitinib(HMPL-813)对中枢神级系统的弥散性很好。

　　ALK重排

　　1、ALK驱动基因存在于2-7%的NSCLC中，中位诊断年龄约50岁，大多数为肺腺癌不吸烟者或轻度吸烟者。亚洲人更常见（3-11%），50-60%为男性。免疫组化已获批作为其诊断方法。而值得注意的是，ALK融合与其它癌驱动基因互相排斥，如EGFR、ROS1和KRAS。

　　2、治疗ALK阳性晚期NSCLC的基本药物包括crizotinib（ALK、ROS1、MET）、ceritinib及alectinib。PROFILE1007试验发现，在一线基于铂类化疗后的ALK阳性晚期NSCLC中，与培美曲塞或多西他赛相比，crizotinib显示出更长的PFS(7·7vs3·0个月)，更高的ORR(65%vs20%)；PROFILE1014研究表明，在未经治疗的患者中，与培美曲塞联合铂类化疗相比，crizotinib表现出与PROFILE1007一致的优越性--PFS(10·9vs7·0个月)，ORR(74%vs45%)。然而患者使用crizotinib后，1-2年会耐药，其中以中枢神经系统症状最常见。

　　3、在单臂研究中，alectinib和ceritinib已在未使用crizotinib的患者身上显示出明显的活性(ORR：alectinib93%，ceritinib67%)，PFS：alectinib19个月，ceritinib27个月。ALEXIII期试验(NCT02075840)在未经治疗的患者中，对alectinib与crizotinib进行比较，一项名为J-ALEX的研究表明，与crizotinib相比，alectinib更有效。

　　4、其它正在研发的ALK抑制剂包括brigatinib，X-396及PF-06463922。

　　NSCLC中其它活跃的突变

　　免疫治疗

　　1、抗体靶向的免疫治疗在很多恶性肿瘤上已获得早期成功，在晚期肺癌和其它肿瘤的治疗中已经起到了很大的作用。

　　2、一些靶向PD-1受体的单克隆抗体(nivolumab，pembrolizumab)或其配体PD-L1(atezolizumab，durvalumab，avelumab)已应用于临床。这些药物的早期临床试验已证实在经治疗的晚期NSCLC患者中，14-20%表现出迅速且持久的反应，且生存率的改善显著。最主要的副作用是无力、疲劳、丧失食欲、恶心及腹泻。

　　3、抗PD-1或抗PD-L1药物的临床疗效及安全性被4个随机临床试验支持，其中有代表性的2个是在经基于铂类化疗治疗的患者中比较nivolumab与多西他赛治疗效果--CheckMate017试验和CheckMate057试验。

　　4、检查点抑制剂的获益主要限于PD-L1阳性肿瘤人群。Pembrolizumab在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下，已被FDA批准作为二线及以上线的治疗。默克公司宣布一项达到终点的大型研究表明，在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下，pembrolizumab与化疗相比，PFS和OS获益明显。在一项包含所有NSCLC组织学亚型的II期试验中，atezolizumab与多西他赛相比，表现出明显获益。

　　5、整体的数据表明PD-1抑制剂倾向于在经过标准化疗的肺鳞癌中作为二线治疗，在非肺鳞癌中至少需要满足PD-L1阳性的条件。

　　6、在之前未经治疗的患者中，抗PD-1或抗PD-L1抑制剂的早期试验的结果喜人--在PD-L1阳性患者中1年生存期超过70%。几项试验正在比较这些药物联合铂类治疗方案作为一线治疗的效果。

　　晚期NSCLC患者的维持治疗

　　1、临床观察后4-6周期联合化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的标准治疗。

　　2、目前为止，转化治疗策略（不同于一线治疗）培美曲塞联合厄洛替尼，或培美曲塞持续维持治疗改善了治疗效果，包括OS、PFS（表5）。一些研究提示维持治疗对PFS(HR0·53–0·67)有显著影响，对OS(HR0·85–0·88)有一定影响。虽有一定临床毒性，但维持了治疗病人的生活质量。转化维持疗法与持续维持治疗相比，在实际中不常用。

　　3、一些影响实施维持治疗的因素包括肿瘤组织类型（培美曲塞仅用于NSCLC中的非鳞癌）、基因组学、对诱导的反应、患者体力状态（PS评分≥2，不能从该方法中获益）及患者的选择。