结直肠癌辅助治疗出人意料的结果

　　要点概括：

　　※出乎意料，与单纯化疗相比，在围手术期FOLFOX或CapeOx化疗方案中添加西妥昔单抗会缩短KRAS外显子2野生型结直肠癌肝转移患者的无进展生存期。

　　※正在进行的相关试验在试图为这一发现寻找原因。

　　研究详情：

　　结直肠癌肝转移的患者进行外科手术后5年生存率大约为40%。增加奥沙利铂和氟尿嘧啶可以延长患者的无进展生存期。另外，在化疗方案中增加西妥昔单抗对存在KRAS外显子2野生型的晚期肿瘤患者的生存有益。为此，本项研究的目的是评估在可以手术切除的肝转移患者的标准化疗方案中增加西妥昔单抗的益处。

　　KRAS外显子2野生型、可以手术切除的结直肠癌肝转移患者在肝切除前后被按1：1的比例分配到化疗组或化疗+西妥昔单抗组。根据外科中心、肿瘤预后情况和以前是否应用奥沙利铂辅助化疗的情况进行分层，然后应用最简易的方法进行随机化分组。

　　化疗方案包括奥沙利铂85mg/m2静脉滴注（超过2小时）、氟尿嘧啶400mg/m2静脉注射（超过5分钟），最后应用氟尿嘧啶2400mg/m2静脉滴注，每2周重复一次（方案1）；或者奥沙利铂130mg/m2静脉滴注（超过2小时）、口服卡培他滨1000mg/m2，一天两次（d1-14），每3周重复一次（方案2）。以前应用过奥沙利铂辅助化疗的患者可以应用伊立替康180mg/m2静脉滴注（超过30分钟），并应用氟尿嘧啶代替奥沙利铂（方案3）。方案1和3中西妥昔单抗静滴的剂量为每2周500mg/m2，方案2中西妥昔单抗的剂量为400mg/m2，随后每周静滴250mg/m2。主要评价终点是无进展生存期。截止到2012年11月1日进行中期分析，那时候该试验因达到了规定的无益标准而停止。

　　在2007年2月26日至2012年11月1日间，128位KRAS外显子2野生型患者被随机分配到单纯化疗组，129位患者被分配到化疗+西妥昔单抗组。单纯化疗组的117位、化疗+西妥昔单抗组中119位患者参与了初步分析。单纯化疗组中位随访时间21.1个月(95%CI12.6-33.8)，化疗+西妥昔单抗组中位随访时间19.8个月(95%CI12.2-28.7)。

　　总体中位随访时间20.7个月(95%CI17.9-25.6)，212位患者中123位(58%)需要观察不良事件，与单纯化疗组相比，应用化疗+西妥昔单抗治疗的患者无进展生存期更短(化疗+西妥昔单抗组14.1个月[95%CI11.8-15.9]，单纯化疗组20.5个月[95%CI16.8-26.7]，HR1.48，95%CI1.04-2.12，p=0.030)。

　　化疗+西妥昔单抗组患者有3人死亡。（其中一例死于间质性肺病+肺栓塞，一例死于支气管肺炎，另一例死于肺栓塞）；单纯化疗组中有1人死亡（心衰），这些死因可能与治疗有关。

　　结论：可以手术切除的、KRAS外显子2野生型结直肠癌肝转移患者的化疗+手术方案中增加西妥昔单抗将缩短无进展生存期。我们需要进一步试验探索这一意想不到的相互作用的分子基础，但是目前这一亚组的患者仍不推荐使用西妥昔单抗。

　　AxelGrothey教授，美国明尼苏达州梅奥诊所肿瘤内科，兼任NorthCentralCancerTreatmentGroup(NCCTG)副主席及NCCTGGI委员会联合主席，为我们点评了该项研究。

　　EGFR单克隆抗体已经是公认的RAS野生型晚期结直肠癌姑息性标准化疗方案的一部分。一直以来的试验都显示，在化疗方案中添加西妥昔单抗或帕尼单抗会提高缓解率，或者在某些试验中至少会延长无进展生存期和总生存期。我们已经确认，排除携带任何形式的RAS突变的肿瘤患者是有争议的，这样会使这些人失去从这些治疗中获益的机会。因此，似乎EGFR抗体在RAS野生型高危结直肠癌的辅助治疗中也将起到积极的作用。不幸的是，在美国KRAS野生型III期结肠癌患者中进行的大样本的组间N1047试验的数据显示，这样做非但无益，反而有不利的影响。

　　NewEOPC试验显示了相似的结果，但是该试验证实，在可以手术切除的KRAS野生型结直肠癌肝转移的患者围手术期应用西妥昔单抗，其效果更差。

　　该试验和以前做的另外几个试验提出了几个问题：EGFR抗体的有害作用只与化疗的主要药物——尤其是奥沙利铂有关吗？为什么EGFR抗体在晚期、病情较轻的癌症患者中有效，而在辅助治疗中无效呢？难道大的转移灶和微小转移灶中EGFR抑制剂的疗效存在差异？只要这些问题未被解答，EGFR抗体就不应该用于肝转移患者的围手术期治疗。