伊立替康引起免疫性血小板减少1例

　　病案摘要

　　患者女性，53岁。于2008年1月10日行右半结肠癌根治术，术后病理示：(升结肠）溃疡型中分化腺癌，侵及深肌层，切缘未见癌，系膜淋巴结1/3转移癌。术后在我科行奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案辅助化疗6个周期。于2013年6月12日在吉林大学第一医院行全身PET-CT检查，提示左肺上叶、舌叶多发结节伴代谢增高，考虑转移。在我科行卡培他滨联合奥沙利铂化疗3个周期，疗效评价为进展。

　　2013年9月9日行胸部CT检查示：两肺多发病灶，部分较前增大。遂收入院。入院查体：体温36.4℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压120/80mmHg；EC0G评分1分；皮肤黏膜未见出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大；两肺未闻及干湿啰音；心率80次/分，律齐；腹部平坦，腹部见长约20cm及10cm两条纵行手术瘢痕，愈合良好；肝脾未触及肿大。血常规示：红细胞3.54×1012/L，血红蛋白118.4g/L，白细胞5.4×109/L，中性粒细胞3.04×109/L，血小板168×109/L。尿常规、肝肾功能、心电图未见明显异常。CEA、CA199、CA724在正常范围。

　　患者于2013年9月10日开始行伊立替康联合卡培他滨方案化疗：伊立替康150mg/m2静滴，d1、d8；卡培他滨1000mg/m2口服，2次/日，d1～d14。化疗第1天伊立替康静滴结束约5min患者出现畏寒，发热，体温37.8℃，予肌注异丙嗪25mg、复方氨林巴比妥2ml，体温逐渐降至37.5℃，畏寒较快缓解，但出现齿龈多处出血，且逐渐增多，软腭少量出血点，肌肉注射处皮肤出现大片瘀斑，胸前皮肤出现散在出血点。停用卡培他滨，给予齿龈压迫止血，静滴血凝酶1个单位及二乙酰胺乙酸乙二胺0.6g止血治疗。血常规示：白细胞9.2×109/L，中性粒细胞9.03×109/L，红细胞3.62×109/L，血红蛋白122.1g/L，血小板3×109/L；凝血常规未见明显异常。

　　患者化疗前1天血小板正常，近期无特殊服药史，无上呼吸道感染症状，在静滴伊立替康结束后突然出现血小板减少，考虑与应用伊立替康致外周血小板破坏增多有关。给予甲强龙40mg/次静滴，1次/日；输注新鲜机米血小板2个单位。

　　2013年9月11日查血常规示：血小板10×109/L。齿龈出血停止，软腭出血点部分吸收，皮肤及其他部位黏膜未见新鲜出血点。继续予甲强龙治疗，2013年9月13日查血常规示：血小板111×109/L。甲强龙逐渐减量，2013年9月17日查血常规示：血小板230×109/L。停用甲强龙，此后复查血小板均在正常范围。目前患者仍在随访中。

　　讨论

　　伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，是拓扑异构酶I的特异性抑制剂，有广谱强效的抗肿瘤活性，在临床应用较广泛，用于治疗晚期大肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌及胃癌等恶性肿瘤，尤其作为晚期大肠癌的一线治疗药物，随着大肠癌发病率上升，临床应用日趋增多。主要剂量限制毒性是迟发性腹泻和血液学毒性，7.4%的患者出现血小板减少症，常为化疗药物导致骨髓抑制，到最低点的中位时间为8天，且常伴有白细胞降低，而该患者静滴伊立替康90min即出现血小板急剧减少，无白细胞下降，考虑非骨髓抑制，而与伊立替康致血小板减少有关，常为免疫性因素所致。患者伴有发热及畏寒，可能与血小板在循环血中的大量破坏有关，比较符合免疫性反应发生的特点。

　　现已发现，药物免疫性血小板减少症的主要免疫机制是以B淋巴细胞介导的体液免疫，根据抗原类型不同分为6种：(1)半抗原型，即药物作为半抗原与细胞膜蛋白结合产生相应的免疫反应；（2）药物相关性抗体型，即可溶性药物诱导机体产生细胞膜蛋白相关性抗体；（3）非班类血小板减少症，即卩非班类药物与血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa结合，引起构象改变，可被机体中自然存在的抗体所识别，而引发免疫相关性血小板减少；（4）药物特异性抗体型，即药物与自身抗体可以特异性识别，抗体的Fab段可以和血小板表面糖蛋白GPIIIa特异性识别，从而形成药物抗体血小板免疫反应体系；（5）自身抗体型，体内的药物诱导机体产生自身反应性抗血小板抗体，主要为IgG，其次为IgM；（6）免疫复合物型，即药物与血小板因子4(PF4)结合后，被自身抗体所识别，药物-PF4-抗体通过血小板表面的Fc受体与血小板相结合，从而诱发后续的免疫反应，导致血小板聚集、破坏，被单核巨噬细胞清除，血小板数量明显减少。

　　化疗药物中铂类（尤其奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D和氟达拉滨可导致该急症发生，患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常发生在用药后数小时至48h内，敏感者也可发生在给药后数分钟内。该患者在伊立替康化疗后90min出现血小板减少，应考虑到可能是化疗药物相关性急性血小板减少，此时应立即停用细胞毒性药物，给予积极抢救治疗。即使血小板恢复正常后，患者血浆中抗体仍然存在，因此不建议再次使用相同化疗药物。

　　伊立替康发生药物相关免疫性血小板减少较为罕见，在药物说明书中提到在上市后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。因为相关报道罕见，这情况常常容易被忽视，一旦延误诊治，可能出现重要脏器出血而危及生命，临床医师应认识到伊立替康可以导致严重的、迅速发生的免疫性血小板减少，对用药期间血小板急剧减少的患者能尽早作出诊治，避免严重不良反应发生。