盘点：癌症治疗中的MET抑制剂药物

　　编码MET受体的基因c-MET，在1984年被克隆，被描述为来自于RAS原癌基因家族的一种新转化基因。1991年，证实肝细胞生长因子（HGF），是MET配体，MET是唯一已知的HGF受体。研究表明许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中出现C-MET过度表达和基因扩增。

　　MET抑制剂治疗癌症

　　目前临床上的MET抑制剂有两大类：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。抗体主要针对HGF受体MET，一些抗体靶向循环配体HGF。大多数激酶抑制剂靶向多种激酶，只有一些为选择性MET激酶抑制剂。

　　抗HGF单克隆抗体

　　Ficlatuzumab（AV-299）是IgG1类人源化抗体，与HGF配体结合具有高亲和力，特异性抑制HGF/MET生物活性。临床前模型中，该药物显示出强烈抗肿瘤活性。I期临床试验数据表明良好的耐受性，与EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合后具良好疗效。推荐的II期剂量为20mg/kg，每两周一次。Ficlatuzumab最常见的不良反应为乏力，外周性水肿，头痛，腹泻；皮疹和腹泻是联合治疗的主要副作用。

　　随机II期研究评估了Ficlatuzumab（20mg/kg，静脉注射，每两周一次）联合吉非替尼（250mg/d）对比单药吉非替尼的疗效，病人为之前未经过治疗的亚洲NSCLC患者，该研究在2012年的ESMO大会上做了报告。该研究没有达到主要终点总体缓解率，但是，联合组似乎可以改善低MET表达亚组人群的中位PFS，延长高间质HGF和其他潜在生物标志物亚组人群的OS。这些结果还需要进一步的评估。

　　Rilotumumab(AMG102)是一种完全性人源化HGF/SF中和单克隆抗体免疫球蛋白G2。I期临床试验纳入40例难治性晚期实体瘤患者，发现AMG102在高达20mg/kg（每两周）的剂量时耐受性也良好。几个II期试验评估了Rilotumumab联合其他化疗方案和靶向药物在多个肿瘤中的应用。

　　一项II期研究纳入了局部晚期或转移性胃或食管胃交界性癌症患者，发现Rilotumumab添加到ECX化疗方案后，可以改善高MET表达患者的OS和PFS。高MET表达也和ECX治疗不良预后具有相关性。Rilotumumab联合化疗最常见的不良反应是血管神经性水肿，中性粒细胞减少，贫血，血小板减少，和深静脉血栓形成。

　　TAK701(HuL2G7)是针对HGF的人源化IgG1单克隆抗体。临床前试验中，TAK-701添加到吉非替尼中可以克服NSCLC患者的TKI耐药，抑制肿瘤生长。I期研究发现20mg/kg（两周一次）剂量具有良好的耐受性，没有剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量（MTD）。最常见的不良事件为咳嗽，腹痛，便秘，疲劳，胃肠道梗阻，胸腔积液，尿路感染和呼吸困难。

　　Onartuzumab(OA-5D5，OAM4558g，MetMAb)是针对MET的人源化单克隆抗体。在1期研究中，评估了静脉滴注Onartuzumab单药或联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的疗效。Onartuzumab耐受性良好，单药最常见的不良事件是乏力，外周性水肿，食欲下降，便秘，恶心，呕吐，发热，低蛋白血症，AST增加。很多II期研究探讨了Onartuzumab联合化疗方案治疗多种实体瘤的疗效。

　　一项II期研究将NSCLC随机分配至onartuzumab联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗的疗效，MET蛋白表达增加的病人接受联合组治疗更易获得PFS和OS的改善。一项正在进行的多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究评估了onartuzumab联合厄洛替尼治疗MET阳性的NSCLC患者的疗效。病人随机接受onartuzumab或安慰剂联合厄洛替尼治疗。该项研究已经完成，期待后续的结果。

　　激酶抑制剂

　　Tivantinib(ARQ197)的体外研究表明，该药可类似于长春新碱阻断G(2)-M细胞周期。COMPARE分析在癌细胞系中确定了一些其他分子靶点，微管被确定为Tivantinib的潜在额外靶点。一项II期研究评估了厄洛替尼联合tivantinib对比厄洛替尼联合安慰剂二线和三线治疗NSCLC的疗效，两组的主要终点PFS没有达到统计学差异。但是，预先计划的探索性生存分析显示厄洛替尼联合tivantinib组在非鳞癌以及EGFR野生型患者中PFS和OS有获益的趋势。有趣的是，KRAS突变患者的PFS和OS可明显从联合组治疗中获益。基于这些结果，一项III期（MARQUEE）随机试验在非鳞癌NSCLC患者中对比了厄洛替尼联合tivantinib和厄洛替尼联合安慰剂的疗效，初步数据在2013年欧洲癌症大会上公布了，没有达到主要终点OS的延长，但分子亚型分析分析正在进行中以确定MET过表达患者能否获益。最常见的不良反应是低级皮疹，腹泻，乏力，恶心，呕吐，呼吸困难，贫血。

　　Cabozantinib(XL184)是一种靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。很多I期和II期研究评估了该药物。剂量限制毒性包括掌足红肿，黏膜炎，AST、ALT和脂肪酶的升高。

　　在一项III期多中心随机安慰剂对照试验中，330名转移性甲状腺髓样癌（MTC）病人入组，140mg/d的Cabozantinib达到了PFS的具有统计学差异的改善。这项试验中，要求病人在入组前疾病进展在14个月内，219例病人随机接受140mg的Cabozantinib治疗，111名病人接受口服安慰剂。根据年龄、之前的TKI使用、RET突变状态分层。患者接受治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。疾病进展时，接受安慰剂的病人不允许交叉到Cabozantinib治疗。Cabozantinib组的PFS明显延长，分别为11.2和4.0个月（HR0.28，P<0.0001）。Cabozantinib组的ORR明显升高（27%vs0%，P<0.0001），全部为部分缓解。常见的不良事件包括腹泻，掌足红肿，体重下降和食欲不振，恶心和疲劳。

　　2012年11月29日，Cabozantinib被FDA批准用于治疗进展性转移MTC，不需要考虑突变状态。正在进行的III期试验评估Cabozantinib在去势性前列腺癌（COMET-1和COMET-2）、转移性肾细胞癌（METEOR）、之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（CELESTIAL）中的疗效。

　　Foretinib（GSK1363089）是一种口服的靶向MET、RON、Axl和VEGFR的多激酶抑制剂。I期临床试验推荐Foretinib的剂量为240mg，在14天周期中头5天使用，有可接受的安全性和药代动力学。一项II期研究评估Foretinib治疗74名MET通路活化（生殖细胞或体细胞MET突变）的乳头状肾细胞癌（PRCC）患者的疗效和安全性。结果表明，生殖细胞MET突变可以高度预测药物疗效，最常见的不良反应有乏力，高血压，胃肠道毒性和非致死性肺动脉栓塞。

　　Golvatinib（E7050）是MET受体的ATP竞争性抑制剂。I期研究评估了MTD、安全性、药代学、药效学，以及在晚期实体瘤中的初步疗效。剂量限制毒性包括乏力，腹泻，恶心，呕吐，食欲下降，ALT和AST升高。MTD确认为400mg/d。E7050联合其他靶向药物（包括索拉非尼）的研究，以及E7080治疗晚期恶性肿瘤的研究正在进行中。