晚期肺癌抗血管生成治疗新进展

　　一、贝伐珠单抗的数据回顾

　　关于贝伐珠单抗，有很多经典的临床研究，如贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂，贝伐珠单抗加顺铂，还有很多大型III期、IV期临床研究（例如E4599、AVAiL、SAiL等），均告诉我们一个现象，贝伐珠单抗联合标准化疗方案可以提高肿瘤的缓解率。同样，病人的PFS（中位数：6.2～7.8个月）和OS（中位数：12.3～14.6个月）都得以延长。

　　在贝伐珠单抗出现之前，肺癌病人之于乳腺癌，大肠癌的生存期较短。贝伐珠单抗应用于癌症治疗后，大量临床研究数据显示肺癌患者的总生存期延长到一年以上。

　　之前有很多临床研究都是针对白种人，大多数是欧洲人和美国人。但是，国人的身高，体重，基因等因素均与外国人不同。美国人的数据不能代表中国人自己的数据，因此需要针对中国的临床研究，这就是BEYOND的研究由来。

　　BEYOND研究的入组患者满足：中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者；既往未接受治疗；组织学或者细胞学证实为非鳞癌；年龄≥18岁；ECOGPS评分0～1，一共入组276例患者。这些受试者按照1：1的比例随机分配为两组，一组（n=138）接受贝伐珠单抗15mg/kgd1+卡铂AUC6d1+紫杉醇175mg/m2d1，维持3周；另一组为安慰剂组（n=138），紫杉醇/卡铂+安慰剂d1，维持3周；这两组均接受6个周期的治疗，终点是疾病进展。该项试验的主要终点是PFS，次要终点是OS，OR，疾病患者时间，安全性，血浆生物标准物（VEGF-A，VEGFR-2）。同时该试验是一项双盲试验，在进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗。

　　通过该项试验，贝伐珠单抗组的中位PFS是9.2个月vs安慰剂组的中位PFS6.5个月（HR，0.40；95%CI，0.29～0.54，P＜0.0001）。患者的主要终点PFS，与E4599研究一致，证实这种贝伐珠单抗联合方案在中国人群中有疗效（HR临界值≤0.83）。

　　在安全性方面，贝伐珠单抗组和安慰剂组结果相似，没有观察到新的安全性信号。中位用药周期，贝伐珠单抗组11.0，安慰剂组为8.0。中位剂量强度上，贝伐珠单抗组（96.8%）和安慰剂组（96.0%）均达到95%以上。这说明贝伐珠单抗联合化疗的这个方案治疗中国晚期非小细胞肺癌患者，从疗效，安全性，依从性上来讲，是不劣于白种人的数据。

　　但是，亚洲肺癌患者中EGFR突变型居多，会不会对于EGFR突变型患者受益较多，而EGFR野生型患者受益不大？因此，在该项研究我们进行了EGFR状态分层分析，结果表明贝伐珠单抗组EGFR野生型患者PFS达到8.3个月，EGFR突变型为12.4个月，而且有明显的显著性。这就说明EGFR有无突变，都会从贝伐珠单抗联合化疗方案中获益。

　　综上所述，BEYOND研究带给我们以下结论：1、该项研究证实贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国非鳞性非小细胞肺癌患者可以带来具有临床意义的PFS延长；2、试验过程中未观察到新的安全性信号；3、VEGF-A和VEGFR-2生物标志物与贝伐珠单抗治疗的疗效没有相关性；4、EGFR突变阳性是预后影响因素，但不是贝伐珠单抗疗效的预测因素。

　　二、抗血管生成药物最新进展

　　1、贝伐珠单抗能否扩展到晚期小细胞肺癌？

　　今年ASCO会议上，有一项关于贝伐珠单抗在广泛期小细胞肺癌的II-III期试验（IFCT0802）（Abstract7505）。该项研究的入组标准是，广泛期小细胞肺癌（VALG）诱导化疗达到CR/PR后的患者参加试验，将受试者随机分为化疗组，和化疗+贝伐珠单抗组。该组研究患者的PFS和OS均没有显著性差异，这就告诉大家尽管贝伐珠单抗在非小细胞肺癌取得了良好的疗效，在小细胞肺癌患者上基本上无效。

　　2、贝伐珠单抗能否联合EGFR-TK1？

　　有些患者使用靶向药物获得不错的疗效，但是EGFR型肺癌不可能完全治愈，一段时间后有的肿瘤又会长大，那么贝伐珠单抗联合EGFR-TK1联合会不会使这类患者得到良好改善。本次ASCO会议上提交了一项关于贝伐珠单抗联合厄洛替尼是否优于单用厄洛替尼药物在这类患者中的研究。

　　针对该项研究，得出以下结论：1、JO25567是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于EGFR突变阳性的NSCLC的前瞻随机研究；2、贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存期有显著的临床相关延长：mPFS9.7个月到16个月；3、联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99%；4、该种联合方案未发现新的安全性事件。周教授认为，这项研究是一项有“钱途”的研究，期待最新的OS数据。

　　3、新的抗血管生成药物？

　　在这一节主要介绍了两种新的抗血管生成药物：Nintedanib和Ramucirumab（RAM）。

　　关于Nintedanib药物的研究是LUME-Lung1研究，一项Nintedanib+多西他赛vs安慰剂+多西他赛对IIIB/IV期和/或复发NSCLC患者的疗效比较试验，主要终点是PFS（独立中心评估），次要终点是OS（预设全组和腺癌亚组）。从这项试验我们可以得出，LUME-Lung1研究达到主要终点：Nintedanib+多西他赛显著改善全组PFS（HR=0.79；P=0.0019）；腺癌亚组中观察到联合组显著延长OS（HR=0.83；P=0.0359；mOS：12.6个月vs10.3个月）；在预后不良的病人分组中，联合组也能显著延长OS；联合治疗的不良事件可控制（减量或对症治疗）

　　LUME-Lung1研究设计

　　另一项关于Ramucirumab新药的研究是REVELIII期研究，发表在今年的ASCO会议上。从该项研究我们可以得出：REVEL研究达到了预设的主要研究终点，RAM+DOC较PL+DOC相比延长了OS；RAM+DOC较PL+DOC相比，显著延长了PFS以及ORR；OS以及PFS在大部分关键的亚组中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群；在DOC基础上联合RAM并未增加SAE以及致死性不良事件的发生；REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究。

　　最后，周教授总结，贝伐珠单抗能否扩展到晚期小细胞肺癌患者中，暂时没有数据支持；贝伐珠单抗能否联合EGFR-TK1，这个答案是肯定的，但这是一个有“钱途”的治疗，期待JO25567研究进一步关于OS的数据；对于复治患者，Nintedanib和RAM显示有一定的疗效，但是如何定义获益人群需要进一步探索。