转移性结直肠癌?诊断、治疗和随访指南

　　近期，ESMO发布了2014年《转移性结直肠癌：诊断、治疗和随访指南》。小编将其中主要治疗建议编译如下，以飨读者。

　　转移性结直肠癌的治疗

　　对于多模式的治疗方案和一线系统治疗的选择而言，治疗目的的定义都是非常重要的。

　　相关因素包括肿瘤和疾病的相关特点，例如临床表现和肿瘤生物学模式（例如，局限于肝脏和/或肺的转移、进展的动力、症状和预后的分子或生化标志物）以及患者相关性因素（合并疾病和患者的期望值）。

　　一个确定的、实用的方法是将患者分成4个小组。

　　0组：技术上可以进行RO切除的肝或肺转移，并且没有生物学相对禁忌症（例如辅助治疗期间出现的复发等）。

　　提前切除是一种可选的方案，尤其是转移灶数量和大小有限的时候。然而，这种情况下的唯一一个III期试验显示，如果围手术期应用FOLFOX方案治疗，患者的无病生存期得到延长，但是总生存率没有明显提高（5年总生存率为51%）。

　　1组：可能根治性切除的转移性疾病。

　　通过化疗使肿瘤体积变小，从而允许进行二次手术，无病状态的目标是延长生存期或者治愈。因此，本组中最积极的诱导化疗应该是提前选择患者。

　　随机试验的数据提示，在细胞毒性药物方案（两种或三种）中增加靶向药物可能是最有效的联合方案，但是FOLFOXIRI方案或FOLFOXIRI+贝伐单抗方案也会达到较高的相对缓解率。到目前为止，在这一特殊的人群中，既没有大样本的随机试验也没有直接比较的数据(FIRE-3，CALGB/SWOG80405)可以做出最终的结论——应该首选哪种方案。前瞻性AIO/FIRE-试验和应用FOLFIRI/FOLFOX方案治疗(K)RAS野生型肿瘤的试验之间的横向比较发现，与贝伐单抗联合方案相比，EGFR抗体在使肿瘤缩小（从而理论上可以进行二次切除）方面更加有效。FOLFOXIRI±贝伐单抗可以作为替代方案。

　　2组：技术上不能或不易切除的播散性疾病的中度强化治疗。

　　治疗目的主要是缓解症状。对于有症状的、更具侵袭性的疾病或广泛转移的患者而言，积极的一线治疗很可能会在短期内诱导转移灶消退，这貌似是最好的选择。

　　在这一组患者中，一般推荐细胞毒性药物联合靶向药物方案，应该将其作为首选方案。最常推荐的靶向药物是贝伐单抗，考虑到治疗方案的连续性，考虑到贝伐单抗只在早期治疗（一线和二线治疗）中进行了检验，毒性症状更加主观，EGFR抗体在晚期治疗中的疗效不比早期治疗中的效果差。作为一种替代方案，可以考虑在RAS野生型肿瘤患者中应用FOLFOX或FOLFIRI+EGFR抗体进行一线治疗，尤其是存在肿瘤相关症状的患者。直接比较的新数据将改良该组患者的治疗方案。

　　对开始选择的治疗方案敏感的患者，也要在多学科综合治疗小组中重新考虑治疗方案的选择。对于寡转移的患者，可以额外考虑消融治疗，因为他们即使不进行系统治疗，也可以获得一段无进展生存的时间。对于未选择消融治疗的患者，可以考虑对开始选择的联合方案进行降级。众所周知，奥沙利铂联合方案治疗几个月后，可以降级为5-FU/LV方案进行维持治疗。最近两个III期试验研究了5-FU/LV/奥沙利铂方案与贝伐单抗联合的疗效，结果表明：与4.5至6个月后中断治疗相比，积极的维持治疗（应用氟尿嘧啶和贝伐单抗）可以延长无进展生存期，但不会明显延长总生存期。因此，积极的维持治疗应该作为标准方案，尽管适合的患者（例如，肿瘤负担较小）可以考虑完全中断治疗。

　　3组：不能切除的转移性疾病——非强化/序贯治疗

　　对于这些患者，最主要的治疗目的不是使转移灶最大程度地缩小。对于目前或短期内没有症状，迅速恶化风险有限的患者而言，治疗的目的是应用最小的治疗负担预防肿瘤进展并延长生命。与患者重点讨论益处/风险比是非常重要的。患者可以应用细胞毒性药物±生物靶向治疗药物，升级方案可以从FP方案联合贝伐单抗开始。一旦进展，可以考虑应用奥沙利铂或伊立替康联合方案（序贯疗法）+生物靶向药物。

　　目前还没有比较生物靶向药物在二线治疗中的疗效的随机试验。一开始应用贝伐单抗（联合细胞毒性药物）进行一线治疗的患者，可以选择贝伐单抗、阿柏西普和（RAS野生型患者）EGFR抗体（例如西妥昔单抗或帕妥珠单抗）进行治疗。该选择的注意事项包括一线治疗方案的选择、疾病的生物学特点、肿瘤的分子特点、一线治疗的时间（如果贝伐单抗治疗的时间很短，就不适于继续应用贝伐单抗）、药物的毒性、掌握EGFR抗体在晚期治疗中的活性和这些药物的实用性。

　　如上所述，转移性结直肠癌的最佳化疗时间仍存在争议。目前的选项包括固定的治疗时间（3-6个月）、诱导治疗后应用维持治疗或治疗到疾病进展或出现毒性作用。如果出现累积性毒性，如果转移灶不能切除或疾病不能控制，可以考虑中断治疗或应用细胞毒性较小的治疗方案。与完全中断治疗相比，在联合化疗开始阶段以后改用FP联合贝伐单抗维持治疗可以延长无进展生存期。一旦出现进展，要再次应用联合化疗方案。

　　在治疗方案的选择和确定各线治疗的顺序时，认识到治疗的连续性的概念是非常重要的。已经证实，如果更多的患者可以应用所有可用的细胞毒性药物，那么患者的生存期就会延长，这一概念很可能也适用于生物靶向药物。因此，我们研制出了不同的方案(图1)。方案的选择要依靠肿瘤的分子特点、治疗的目标、药物的毒性和患者的期望，要知道EGFR抗体在晚期的治疗中也有较高的活性。正如文章中所讨论的那样。

　　转移性结直肠癌的个体化治疗

　　根据肿瘤的分子特点选择患者的EGFR抗体是非常重要的。最初的研究关注的是EGFR阳性肿瘤，但是现在已经明确，由免疫组织化学判定的EGFR阳性并不是预后相关的标志物。

　　后来，据显示EGFR抗体的活性仅限于KRAS野生型肿瘤（传统外显子2的密码子12和13突变）。最近显示，该检测需要拓展到其他更加稀有的RAS突变：KRAS外显子3的密码子61以及外显子4的密码子117和146突变，NRAS外显子2，3，4突变。KRAS外显子2突变见于40%的结直肠癌病例，其他KRAS和NRAS突变见于10%–15%的结直肠癌患者。

　　因此，EGFR抗体的活性仅限于RAS野生型的肿瘤（不只是KRAS野生型肿瘤）。对于西妥昔单抗或帕妥珠单抗联合伊立替康和奥沙利铂方案来说是这样的。EGFR抗体治疗甚至对RAS突变的患者有害，尤其是联合奥沙利铂的时候。

　　大约6%–8%的结直肠肿瘤是BRAF突变型。RAS突变和BRAF突变通常是相互排斥的。BRAF突变是预后不良的标志物。确实，BRAF突变的结直肠癌患者的预后非常差。BRAF对于EGFR抗体的预后价值的数据仍存在争议，尽管我们正在积累BRAF突变的肿瘤患者不会从EGFR抗体单药治疗或联合细胞毒性药物方案中获益的证据。意大利随机试验的亚组分析表明，在这一预后较差的组中应用强度更大的方案来获得最大的疗效，可能会获益。其他新兴的标志物（例如配体调节蛋白）和其他基因标志物（从肿瘤和循环血浆DNA中获得的）正在研究当中，但是这些标志物的预后和预测作用需要进行验证。

　　目前还没有经过验证的血管生成抑制剂或瑞格非尼的生物标志物。